エチニルエストラジオール、性ホルモン結合グロブリンレベル、および静脈血栓症のファーストパス代謝の遺伝的変異

背景：結合した経口避妊薬の有効成分の1つであるエチニルエストラジオールの使用は、静脈血栓症の発生率に影響を与えます。一部の女性が経口避妊薬を使用するときに血栓症を発症する理由を説明するために、他の女性は肝臓におけるエチニルエストラジオールの最初のパス代謝の役割を仮定しました。エチニルエストラジオールのファーストパス代謝における遺伝的変異、静脈血栓症のリスク、性ホルモン結合 - グロブリン（SHBG）レベルへの影響との関連を決定することに着手しました。 方法：閉経前の女性は、2つの症例対照研究から含まれていました。ハプロタイプタグのSNPは、11の候補遺伝子で選択されました。COMT、CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4、CYP3A5、SULT1A1、SULT1E1、UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9、UGT2B7。静脈血栓症のリスクは、95％信頼区間（CI）でオッズ比（OR）として表されました。SHBGレベルの場合、95％CIの平均差は、MEGA研究の経口避妊薬を使用する対照被験者の組み合わせで推定されました。 結果：UGT2B7遺伝子のハプロタイプDの2つのコピーは、静脈血栓症のリスクを増加させました（Orlets：3.78; Ormega：2.61）とSHBGレベル（平均差27.6nmol/L、95％CI：-61.7〜116.9コピーなしと比較して）非ユーザーではなく口腔避妊薬のユーザーで。経口避妊ユーザーでは、CYP3A4遺伝子のハプロタイプAとBは静脈血栓症のリスクと関連していたが、非ユーザーでは関連していなかった。ただし、SHBGレベルへの影響はリスクと方向性がありませんでした。他のハプロタイプはどれも静脈血栓症と関連していませんでした。 結論：UGT2B7遺伝子の遺伝的変異は、部分的に、経口避妊薬の組み合わせにおける静脈血栓症のリスクを説明することができます。

BACKGROUND: Use of ethinylestradiol, one of the active ingredients in combined oral contraceptives, affects the incidence of venous thrombosis. To explain why some women develop thrombosis when using oral contraceptives and others do not, we hypothesized a role for the first-pass metabolism of ethinylestradiol in the liver. We set out to determine the association between genetic variation in the first-pass metabolism of ethinylestradiol, venous thrombosis risk and the effect on Sex-hormone-binding-globulin (SHBG) levels. METHODS: Premenopausal women were included from two case-control studies: LETS (103 cases; 159 controls) and MEGA (397 cases; 796 controls). Haplotype-tagging SNPs were selected in 11 candidate genes; COMT, CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4, CYP3A5, SULT1A1, SULT1E1, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, UGT2B7. Venous thrombosis risk was expressed as odds ratios (OR) with 95% confidence intervals (CI). For SHBG levels, mean differences with 95%CI were estimated in combined oral contraceptive-using control subjects from the MEGA study. RESULTS: Two copies of haplotype D in the UGT2B7 gene increased venous thrombosis risk (ORLETS: 3.78; ORMEGA: 2.61) as well as SHBG levels (mean difference 27.6nmol/L, 95%CI: -61.7 to 116.9 compared with no copies) in oral contraceptive users and not in non-users. In oral contraceptive users, haplotype A and B in the CYP3A4 gene were associated with venous thrombosis risk, but not in non-users; however, the effect on SHBG levels was not directional with the risk. None of the other haplotypes were associated with venous thrombosis. CONCLUSION: Genetic variation in the UGT2B7 gene may, in part, explain venous thrombosis risk in combined oral contraceptive users.