神経ペプチドFFは、脂肪組織マクロファージのM2の活性化と自己複製を増加させる

脂肪組織マクロファージ（ATM）の量と活性化状態は、肥満誘発性代謝疾患の発症に影響を与えます。食欲制御ホルモンは肥満に重要な役割を果たします。ただし、ATMに対する影響についての理解は限られています。ここでは、人間とマウスのATMが食欲削減神経ペプチドFF（NPFF）の受容体であるNPFFR2を発現し、NPFFR2発現がM2偏光サイトカインであるIL-4によって上方制御されることを示しました。NPFFの血漿レベルは、肥満患者および高脂肪食を供給したマウスで減少し、カロリー制限後に増加しました。NPFFはM2の活性化を促進し、マウスとヒトATMの増殖を増加させました。NPFFR2欠損ATMでは、M2の活性化とATM増殖の増加の両方が廃止されました。機械的には、NPFFの効果はE3ユビキチンリガーゼRNF128発現の抑制に関係し、リン酸化STAT6の安定性の強化をもたらし、M2マクロファージ関連遺伝子IL-4受容体α（IL4RA）、Arginase 1（Arg1）、IL----- -4受容体α（IL4RA）の転写の増加をもたらしました。10（IL10）、およびアルキルグリセロールモノオキシゲナーゼ（AGMO）。NPFFは、N-MYC下流調節遺伝子2（NDRG2）の発現の増加と同時にATMの増殖を誘導し、IFI200細胞サイクル阻害剤ファミリーメンバーとMAF BZIP転写因子B（MAFB）の転写を抑制しました。したがって、NPFFは、代謝的に有益なATMの維持を介して健康的な脂肪組織をサポートする上で重要な役割を果たします。

The quantity and activation state of adipose tissue macrophages (ATMs) impact the development of obesity-induced metabolic diseases. Appetite-controlling hormones play key roles in obesity; however, our understanding of their effects on ATMs is limited. Here, we have shown that human and mouse ATMs express NPFFR2, a receptor for the appetite-reducing neuropeptide FF (NPFF), and that NPFFR2 expression is upregulated by IL-4, an M2-polarizing cytokine. Plasma levels of NPFF decreased in obese patients and high-fat diet-fed mice and increased following caloric restriction. NPFF promoted M2 activation and increased the proliferation of murine and human ATMs. Both M2 activation and increased ATM proliferation were abolished in NPFFR2-deficient ATMs. Mechanistically, the effects of NPFF involved the suppression of E3 ubiquitin ligase RNF128 expression, resulting in enhanced stability of phosphorylated STAT6 and increased transcription of the M2 macrophage-associated genes IL-4 receptor α (Il4ra), arginase 1 (Arg1), IL-10 (Il10), and alkylglycerol monooxygenase (Agmo). NPFF induced ATM proliferation concomitantly with the increase in N-Myc downstream-regulated gene 2 (Ndrg2) expression and suppressed the transcription of Ifi200 cell-cycle inhibitor family members and MAF bZIP transcription factor B (Mafb), a negative regulator of macrophage proliferation. NPFF thus plays an important role in supporting healthy adipose tissue via the maintenance of metabolically beneficial ATMs.