RSPO2は、WNT5A/FZD7駆動型の非標準WNT経路に対抗することにより、結腸直腸癌転移を抑制します

R-Spondinsは、Wnt/β-カテニンシグナル伝達を調節することにより、発達、幹細胞の生存、および腫瘍形成において重要な役割を果たします。ただし、非標準的なWntシグナル伝達規制におけるR-スパンダンの役割はほとんど不明のままです。ここでは、R-Spondin 2（RSPO2）が結腸直腸癌（CRC）細胞の移動、浸潤、および転移に阻害効果があることを示しています。RSPO2発現の減少は、CRC患者の腫瘍転移と生存率の低さと関連していた。RSPO2の転移抑制活性は、Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路とは無関係でしたが、FZD7を介した非癌性シグナル伝達経路に依存していました。RSPO2とFZD7の物理的相互作用により、ZnRF3を介したユビキチン化を介した細胞表面FZD7の分解が増加し、下流のPKC/ERKシグナル伝達カスケードの抑制につながりました。後期転移がんでは、WNT5AはFZD7の分解を防ぐことによりCRC細胞の移動を促進し、RSPO2拮抗したWNT5A駆動型の非癌シグナル伝達活性化とFZD7受容体への結合をブロックすることにより腫瘍細胞の移動を促進しました。我々の研究は、細胞の移動と浸潤を調節する新しいRSPO2/WNT5A競合の非標準シグナル伝達メカニズムを明らかにしており、私たちのデータは、分泌されたRSPO2タンパク質がWNT5A/FZD7駆動型の攻撃性CRC腫瘍の潜在的な治療法として機能することを示唆しています。

R-spondins play critical roles in development, stem cell survival, and tumorigenicity by modulating Wnt/β-catenin signaling; however, the role of R-spondins in noncanonical Wnt signaling regulation remains largely unknown. We demonstrate here that R-spondin 2 (RSPO2) has an inhibitory effect on colorectal cancer (CRC) cell migration, invasion, and metastasis. Reduced RSPO2 expression was associated with tumor metastasis and poor survival in CRC patients. The metastasis-suppressive activity of RSPO2 was independent of the Wnt/β-catenin signaling pathway but dependent on the Fzd7-mediated noncanonical Wnt signaling pathway. The physical interaction of RSPO2 and Fzd7 increased the degradation of cell surface Fzd7 via ZNRF3-mediated ubiquitination, which led to the suppression of the downstream PKC/ERK signaling cascade. In late-stage metastatic cancer, Wnt5a promoted CRC cell migration by preventing degradation of Fzd7, and RSPO2 antagonized Wnt5a-driven noncanonical Wnt signaling activation and tumor cell migration by blocking the binding of Wnt5a to the Fzd7 receptor. Our study reveals a novel RSPO2/Wnt5a-competing noncanonical Wnt signaling mechanism that regulates cellular migration and invasion, and our data suggest that secreted RSPO2 protein could serve as a potential therapy for Wnt5a/Fzd7-driven aggressive CRC tumors.