NRF2は、肝星細胞のJAK2/STAT3シグナル伝達のSOCS3依存性負のフィードバックループを介して脂肪細胞の表現型を誘導します

肝星細胞（HSC）は、肝線維症の病因において中核的な役割を果たすことが普遍的に認められています。活性化された場合のHSCは、細胞内脂質液滴の劇的な喪失によって特徴付けられます。蓄積的な証拠は、脂質液滴の回復がHSCの活性化を抑制できることを示唆しています。ただし、基礎となる分子メカニズムは依然としてほとんど不明のままです。この研究では、核因子の発現と活性（赤血球由来2） - 2（NRF2）のような活性化HSCで減少し、ヒト肝臓標本の肝線維症の重症度と負の相関があることがわかりました。NRF2の過剰発現は、NRF2欠乏症とは対照的に、脂肪分解遺伝子のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（PPARα）の発現を減少させることにより脂質液滴の蓄積を誘導し、CCAAT/強化型 - 酸性酸応答性とレチノ酸応答性に関与する遺伝子の発現を増加させました。結合タンパク質アルファ、PPARγ、レチノイドX受容体アルファ、レチノイン酸受容体ベータ。その結果、HSCSは脂肪細胞の表現型を再び回復し、アルファスムースの筋肉アクチンアクチンとコラーゲンI型を減少させました。一貫して、ヤヌスキナーゼ2/シグナルトランスデューサーと転写3（JAK2/STAT3）の活性化因子がAG490またはスタッツを脂肪剤のフェノ型型を誘発する可能性があります。。顕著に、遺伝的アプローチによるNRF2の過剰発現はJAK2/STAT3シグナル伝達を破壊し、サイトカインシグナル伝達3（SOCS3）の抑制因子の発現を増加させましたが、活性化された統計の他のタンパク質阻害剤ではありませんでした。SOCS3の獲得または機能の損失は、NRF2がSOCS3発現を誘導することによりJAK2/STAT3シグナル伝達を阻害したことを明らかにしました。結論として、NRF2活性化は、JAKS3/STAT3カスケードのSOCS3依存性フィードバック阻害を強化することにより、HSCに脂肪細胞の表現型を誘導しました。NRF2は、抗線維性戦略の標的分子になる可能性があります。

Hepatic stellate cells (HSCs) are universally acknowledged to play a core role in the pathogenesis of hepatic fibrosis. HSCs when activated are characterized by dramatic loss of intracellular lipid droplets. Accumulative evidence has suggested that recovery of lipid droplets could suppress HSC activation. However, the underlying molecular mechanisms still remain largely unclear. In this study, we found that the expression and activity of nuclear factor (erythroid-derived 2) - like 2 (Nrf2) were decreased in activated HSCs and negatively correlated with hepatic fibrosis severity in human liver specimens. Nrf2 overexpression, in contrast to Nrf2 deficiency, induced the accumulation of lipid droplets via decreasing the expression of lipolytic gene peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα) and increasing the expression of genes involved in lipogenesis and retinoic acid responsiveness, including CCAAT/enhancer-binding protein alpha, PPARγ, retinoid X receptor alpha, and retinoic acid receptor beta. Consequently, HSCs regained its lipocyte phenotype and expressed reduced alpha-smooth muscle actin and collagen type I. Consistently, disruption of Janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3 (JAK2/STAT3) signaling by AG490 or Stattic could also induce lipocyte phenotype. Noticeably, Nrf2 overexpression by a genetic approach disrupted JAK2/STAT3 signaling and increased the expression of suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3) but not other protein inhibitors of activated STATs. Gain- or loss-of function of SOCS3 revealed that Nrf2 inhibited JAK2/STAT3 signaling via inducing SOCS3 expression. In conclusion, Nrf2 activation induced lipocyte phenotype in HSCs via enhancing SOCS3-dependent feedback inhibition on JAK2/STAT3 cascade. Nrf2 could be a target molecule for antifibrotic strategy.