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背景：骨髄線維症は、脾腫、細胞質、骨髄線維症、疲労、減量、骨痛を含む衰弱症状を特徴とする慢性骨髄増殖性腫瘍です。Janus Kinase-2（JAK2）の変異は、患者の約50％で発生します。骨髄線維症の唯一の承認されたJAK2阻害剤は、デュアルJAK1およびJAK2阻害剤であるルキソリチニブです。これまでの臨床試験でルキソリチニブで治療された患者の58-71％は、MRIまたはCTによって評価されたベースラインから脾臓体積の35％以上の減少の主要エンドポイントを達成していません。さらに、患者の50％以上が3〜5年後にルキソリチニブ治療を中止します。この満たされていないニーズに基づいて、ルキソリチニブ耐性またはルキソリチニブ耐性骨髄線維症の患者におけるJAK2選択的阻害剤であるフェドラチニブの有効性と安全性を調査しました。 方法：9か国の31部位で行われたこの単一腕、オープンランダム、非ランダム化、フェーズ2、多施設研究は、中間または高リスクの原発性骨髄線維症の現在の診断である成人患者を登録しました。、または、少なくとも14日間の治療後にルキソリチニブ耐性または不耐性であることがわかった、ポストエッセンシャル血清血管血症骨髄線維症。その他の主な包含基準は、触知可能な脾腫（左cost骨縁から5 cm以上）、東部協同組合腫瘍学グループのパフォーマンスステータス2以下、および6か月以下の平均寿命でした。患者は、28日間連続して6日間連続して、1日1回400 mgの開始用量で経口フェデラチニブを投与されました。主要なエンドポイントは、脾臓反応でした（中央イメージング研究所で盲検化されたCTとMRIによって決定されるように、脾臓体積が35％以上減少した患者の割合として定義されています）。プロトコルごとの母集団のみで主要な分析を行いました（ベースラインと少なくとも1つのベースライン脾臓体積測定が利用可能であるフェドラチニブで治療された患者）、少なくとも1回のフェドラチニブを投与されたすべての患者の安全分析を行いました。この試験は、clinicaltrials.gov、番号NCT01523171に登録されました。 調査結果：2012年5月8日から2013年8月29日の間に、97人の患者が登録され、少なくとも1回のフェドラチニブを投与されました。83人の評価可能な患者のうち、46人（55％、95％CI 44-66）が脾臓反応を達成しました。一般的なグレード3-4の有害事象には、貧血（97人の患者のうち37 [38％]）および血小板減少症（97人の21 [22％]）が含まれ、18人（19％）の患者が有害事象のために中止しました。研究中に7人（7％）の患者が死亡しましたが、死亡者はいずれも薬物関連ではありませんでした。他のフェドラチニブ試験におけるウェルニッケの脳症の疑いのある症例は、研究終了をもたらしました。 解釈：このフェーズ2の研究は主要なエンドポイントを満たし、ルキソリチニブ耐性またはルキソリチニブ不耐症の骨髄線維症の患者が、潜在的な毒性を犠牲にしているにもかかわらず、フェドラチニブで有意な臨床的利益を達成する可能性があることを示唆しています。この設定でのフェドラチニブの開発は現在評価されています。 資金調達：サノフィ。
背景：骨髄線維症は、脾腫、細胞質、骨髄線維症、疲労、減量、骨痛を含む衰弱症状を特徴とする慢性骨髄増殖性腫瘍です。Janus Kinase-2（JAK2）の変異は、患者の約50％で発生します。骨髄線維症の唯一の承認されたJAK2阻害剤は、デュアルJAK1およびJAK2阻害剤であるルキソリチニブです。これまでの臨床試験でルキソリチニブで治療された患者の58-71％は、MRIまたはCTによって評価されたベースラインから脾臓体積の35％以上の減少の主要エンドポイントを達成していません。さらに、患者の50％以上が3〜5年後にルキソリチニブ治療を中止します。この満たされていないニーズに基づいて、ルキソリチニブ耐性またはルキソリチニブ耐性骨髄線維症の患者におけるJAK2選択的阻害剤であるフェドラチニブの有効性と安全性を調査しました。 方法：9か国の31部位で行われたこの単一腕、オープンランダム、非ランダム化、フェーズ2、多施設研究は、中間または高リスクの原発性骨髄線維症の現在の診断である成人患者を登録しました。、または、少なくとも14日間の治療後にルキソリチニブ耐性または不耐性であることがわかった、ポストエッセンシャル血清血管血症骨髄線維症。その他の主な包含基準は、触知可能な脾腫（左cost骨縁から5 cm以上）、東部協同組合腫瘍学グループのパフォーマンスステータス2以下、および6か月以下の平均寿命でした。患者は、28日間連続して6日間連続して、1日1回400 mgの開始用量で経口フェデラチニブを投与されました。主要なエンドポイントは、脾臓反応でした（中央イメージング研究所で盲検化されたCTとMRIによって決定されるように、脾臓体積が35％以上減少した患者の割合として定義されています）。プロトコルごとの母集団のみで主要な分析を行いました（ベースラインと少なくとも1つのベースライン脾臓体積測定が利用可能であるフェドラチニブで治療された患者）、少なくとも1回のフェドラチニブを投与されたすべての患者の安全分析を行いました。この試験は、clinicaltrials.gov、番号NCT01523171に登録されました。 調査結果：2012年5月8日から2013年8月29日の間に、97人の患者が登録され、少なくとも1回のフェドラチニブを投与されました。83人の評価可能な患者のうち、46人（55％、95％CI 44-66）が脾臓反応を達成しました。一般的なグレード3-4の有害事象には、貧血（97人の患者のうち37 [38％]）および血小板減少症（97人の21 [22％]）が含まれ、18人（19％）の患者が有害事象のために中止しました。研究中に7人（7％）の患者が死亡しましたが、死亡者はいずれも薬物関連ではありませんでした。他のフェドラチニブ試験におけるウェルニッケの脳症の疑いのある症例は、研究終了をもたらしました。 解釈：このフェーズ2の研究は主要なエンドポイントを満たし、ルキソリチニブ耐性またはルキソリチニブ不耐症の骨髄線維症の患者が、潜在的な毒性を犠牲にしているにもかかわらず、フェドラチニブで有意な臨床的利益を達成する可能性があることを示唆しています。この設定でのフェドラチニブの開発は現在評価されています。 資金調達：サノフィ。
BACKGROUND: Myelofibrosis is a chronic myeloproliferative neoplasm characterised by splenomegaly, cytopenias, bone marrow fibrosis, and debilitating symptoms including fatigue, weight loss, and bone pain. Mutations in Janus kinase-2 (JAK2) occur in approximately 50% of patients. The only approved JAK2 inhibitor for myelofibrosis is the dual JAK1 and JAK2 inhibitor, ruxolitinib. 58-71% of patients treated with ruxolitinib in clinical trials so far have not achieved the primary endpoint of 35% or more reduction in spleen volume from baseline assessed by MRI or CT. Furthermore, more than 50% of patients discontinue ruxolitinib treatment after 3-5 years. On the basis of this unmet need, we investigated the efficacy and safety of fedratinib, a JAK2-selective inhibitor, in patients with ruxolitinib-resistant or ruxolitinib-intolerant myelofibrosis. METHODS: This single-arm, open-label, non-randomised, phase 2, multicentre study, done at 31 sites in nine countries, enrolled adult patients with a current diagnosis of intermediate or high-risk primary myelofibrosis, post-polycythaemia vera myelofibrosis, or post-essential thrombocythaemia myelofibrosis, found to be ruxolitinib resistant or intolerant after at least 14 days of treatment. Other main inclusion criteria were palpable splenomegaly (≥5 cm below the left costal margin), Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 2 or less, and life expectancy of 6 months or less. Patients received oral fedratinib at a starting dose of 400 mg once per day, for six consecutive 28-day cycles. The primary endpoint was spleen response (defined as the proportion of patients with a ≥35% reduction in spleen volume as determined by blinded CT and MRI at a central imaging laboratory). We did the primary analysis in the per-protocol population only (patients treated with fedratinib, for whom a baseline and at least one post-baseline spleen volume measurement was available) and the safety analysis in all patients receiving at least one dose of fedratinib. This trial was registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01523171. FINDINGS: Between May 8, 2012, and Aug 29, 2013, 97 patients were enrolled and received at least one dose of fedratinib. Of 83 assessable patients, 46 (55%, 95% CI 44-66) achieved a spleen response. Common grade 3-4 adverse events included anaemia (37 [38%] of 97 patients) and thrombocytopenia (21 [22%] of 97), with 18 (19%) patients discontinuing due to adverse events. Seven (7%) patients died during the study, but none of the deaths was drug related. Suspected cases of Wernicke's encephalopathy in other fedratinib trials led to study termination. INTERPRETATION: This phase 2 study met its primary endpoint, suggesting that patients with ruxolitinib-resistant or ruxolitinib-intolerant myelofibrosis might achieve significant clinical benefit with fedratinib, albeit at the cost of some potential toxicity, which requires further evaluation. Fedratinib development in this setting is currently being assessed. FUNDING: Sanofi.
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