ミクログリアは、アルツハイマー病のマウスモデルにおけるβ-アミロイドプラークの拡大を制限します

背景：ミクログリアは、脳の居住免疫細胞として知られています。アルツハイマー病（AD）の脳のβ-アミロイド（Aβ）プラークはミクログリアに囲まれていますが、ミクログリアがプラークの形成と維持に影響するかどうか、そしてどのように影響するかは議論の余地があります。 方法：CX 3 CR1 CREER/+：R26 DTR/+（CX 3 CR1-IDTR）マウスをAppSWE/PSEN1DE9（APP/PS1）マウスと交差させるDiphtheria毒素（DT）を注入することにより、ミクログリアを枯渇させました。1〜2週間にわたって、コンゴ赤標識アミロイドプラークの数とサイズの変化を調べるために、生体内のタイムラプスイメージングを実施しました。また、THY1 YFP Hラインマウスと交配したADのPSAPPマウスモデル（PS1 M146Lライン6.2×TG2576）のPSAPPマウスモデルでプラークを通過する樹状突起の脊椎密度とシャフト直径を調べました。 結果：CX 3 CR1-IDTRマウスへのDT投与は、1週間以内にミクログリアを効率的に除去し、DT投与後2週目にミクログリアが再染色されたことがわかりました。ミクログリアの枯渇はアミロイドプラークの数に影響しませんでしたが、1週間以内にAβプラークのサイズが約13％増加しました。さらに、ミクログリアの再射撃は、2週目のプラークサイズの安定化と関連していた。さらに、プラークを通る樹状突起の遠位部分に樹状突起脊椎の損失とシャフト萎縮が見つかりました。 結論：我々の結果は、Aβプラークの成長とニューロンのつながりのプラーク関連の破壊を制限する上でのミクログリアの重要な役割を示しています。

BACKGROUND: Microglia are known as resident immune cells in the brain. β-amyloid (Aβ) plaques in the brain of Alzheimer's disease (AD) are surrounded by microglia, but whether and how microglia affect the formation and maintenance of plaques remains controversial. METHODS: We depleted microglia by injecting diphtheria toxin (DT) in CX 3 CR1 CreER/+ :R26 DTR/+ (CX 3 CR1-iDTR) mice crossed with APPswe/PSEN1dE9 (APP/PS1) mice. Intravital time-lapse imaging was performed to examine changes in the number and size of Congo Red-labeled amyloid plaques over 1-2 weeks. We also examined spine density and shaft diameter of dendrites passing through plaques in a PSAPP mouse model of AD (PS1 M146L line 6.2 × Tg2576) crossed with Thy1 YFP H-line mice. RESULTS: We found that DT administration to CX 3 CR1-iDTR mice efficiently ablated microglia within one week and that microglia repopulated in the second week after DT administration. Microglia depletion didn't affect the number of amyloid plaques, but led to ~13% increase in the size of Aβ plaques within one week. Moreover, microglia repopulation was associated with the stabilization of plaque size during the second week. In addition, we found dendritic spine loss and shaft atrophy in the distal parts of dendrites passing through plaques. CONCLUSION: Our results demonstrate the important role of microglia in limiting the growth of Aβ plaques and plaque-associated disruption of neuronal connection.