新規クラスのグルタミナーゼ阻害剤としてのチアゾリジン-2,4-ジオン誘導体の設計、合成、および評価

ヒトには2つのグルタミナーゼ遺伝子、GLS（GLS1）とGLS2があり、それぞれにGLSの腎臓アイソフォーム（KGA）とグルタミナーゼC（GAC）、および肝臓アイソフォーム（LGA）とグルタミナーゼB（GAB）の2つの代替転写産物があります。GLS2。初期ヒット化合物（Z）-5-（（1-（4-ブロモフェニル）-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-イル）メチレン）チアゾリジン-2,4-ジオン（2）、チアゾリジン-2、4-ジオンは、KGAに対する40000化合物の高スループットスクリーニングから得られました。その後、一連のチアゾリジン-2,4-ジオン誘導体が合成されました。これらのほとんどは、同等の活性を持つKGAとGACを阻害することがわかっており、GABの強力な阻害剤であり、GLS2よりもGLS1を適度に選択していました。化学構造、活性、および選択性の関係を調査しました。得られた鉛化合物は、（1）細胞増殖、クローン原性、および細胞グルタミン酸産生を阻害するためのin vitro細胞活性を提供することがわかった。マウスにおける異種移植されたヒト膵臓ASPC-1癌細胞の。

Humans have two glutaminase genes, GLS (GLS1) and GLS2, each of which has two alternative transcripts: the kidney isoform (KGA) and glutaminase C (GAC) for GLS, and the liver isoform (LGA) and glutaminase B (GAB) for GLS2. Initial hit compound (Z)-5-((1-(4-bromophenyl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione (2), a thiazolidine-2,4-dione, was obtained from a high throughput screening of 40 000 compounds against KGA. Subsequently, a series of thiazolidine-2,4-dione derivatives was synthesized. Most of these were found to inhibit KGA and GAC with comparable activities, were less potent inhibitors of GAB, and were moderately selective for GLS1 over GLS2. The relationships between chemical structure, activity, and selectivity were investigated. The lead compounds obtained were found to (1) offer in vitro cellular activities for inhibiting cell growth, clonogenicity, and cellular glutamate production, (2) exhibit high concentrations of exposure in plasma by a pharmacokinetic study, and (3) reduce the tumor size of xenografted human pancreatic AsPC-1 carcinoma cells in mice.