ランソプラゾール硫化物、この有望な抗結核剤の薬物動態

ランソプラゾール（LPZ）は、原発性代謝産物であるランソプラゾール硫化物（LPZ）が最近、結核菌に対するin vitroおよびin vivo活性があると報告された市販のプロトンポンプ阻害剤です。また、肺の治療レベルに達するには、LPZSの300 mg kg-1経口投与が必要であり、同等の人間の用量が非現実的であると報告されました。ラット血漿と肺ホモジネートの同時定量化LPZおよびLPZのための検証済みの液体クロマトグラフィータンデム質量分析法（LC-MS/MS）が開発されました。15 mg kg-1経口投与量のLPZを健康なラットモデルに投与して、血漿および肺組織で活性代謝物であるLPZSの薬物動態を決定しました。LPZSは、定量化の限界以下の量で存在することがわかりました。これにより、同じ用量のLPZを実験的な動物に腹腔内に投与するようになりました（i.p.）。このアプローチを使用して、血漿および肺に高濃度のLPZ、7841.1および9761.2 ng ML-1をそれぞれ発見しました。これは、結核菌の最小阻害濃度（MIC）よりも有意に大きかったです。口頭およびi.p.LPZの投与は肺に有意な濃度をもたらし、抗TB代謝産物に十分な細胞変換を受けませんでした。ただし、LPZS自体がi.p.に投与されると、かなりの量が組織に浸透しました。これらの結果は、抗TB化合物としてのLPZの可能性を調査する将来の生体内研究に影響を及ぼします。

Lansoprazole (LPZ) is a commercially available proton-pump inhibitor whose primary metabolite, lansoprazole sulfide (LPZS) was recently reported to have in vitro and in vivo activity against Mycobacterium tuberculosis. It was also reported that a 300 mg kg-1 oral administration of LPZS was necessary to reach therapeutic levels in the lung, with the equivalent human dose being unrealistic. A validated liquid chromatography-tandem mass spectrometric method (LC-MS/MS) for the simultaneous quantification LPZ and LPZS in rat plasma and lung homogenates was developed. We administered 15 mg kg-1 oral doses of LPZ to a healthy rat model to determine the pharmacokinetics of its active metabolite, LPZS, in plasma and lung tissue. We found that the LPZS was present in amounts that were below the limit of quantification. This prompted us to administer the same dose of LPZS to the experimental animals intraperitoneally (i.p.). Using this approach, we found high concentrations of LPZS in plasma and lung, 7841.1 and 9761.2 ng mL-1 , respectively, which were significantly greater than the minimum inhibitory concentration (MIC) for Mycobacterium tuberculosis. While oral and i.p. administration of LPZ resulted in significant concentrations in the lung, it did not undergo sufficient cellular conversion to its anti-TB metabolite. However, when LPZS itself was administered i.p., significant amounts penetrated the tissue. These results have implications for future in vivo studies exploring the potential of LPZS as an anti-TB compound.