硝子体内注射によって投与された治療抗体の眼の薬物動態学：3互換的な半機械的モデルを使用した網膜透過性の推定

硝子体内（IVT）注入された高分子の注入は、加齢性黄斑変性の治療のために網膜に浸透し、網膜に入るために網膜色素上皮（RPE）を介して浸透しなければなりません。眼内輸送メカニズム、除去経路、および分子サイズの効果の定量的理解は現在不完全です。単一のIVT注射後の分子濃度を記述するために、線形の通常の微分方程式（ODE）を使用して発現する、半機械的な3矛盾（網膜、硝子体、および水性）の薬物動態（PK）モデルを提示します。このモデルは、FAB、FC、IgG、およびIgGヌル抗体および抗体フラグメントを使用した実験的ウサギデータに適合し、重要な眼の薬物動態パラメーターを推定しました。このモデルは、すべてのコンパートメントで同じであり、それぞれの分子の流体力学的半径（RH）に依存する眼の半減期T1/2を予測し、実験データからの観察と一致しています。RPEおよびILMの透過性の推定値は、2.5〜4.9 nmのRH値に対して導出され、ウシ目からの元生体測定とよく一致していることがわかります。これらの透過性の比が、網膜および硝子体コンパートメントにおける分子濃度の比とRHへの依存性を主に決定することを示しています。このモデルはさらに、眼からの除去経路に対応するフラックスの比率の推定、つまり、網膜/脈絡膜までの水性ユーモアまで、RHが減少するにつれて5：1から7：1に増加します。私たちの半機械的モデルは、眼PKを解釈するための定量的フレームワークと、速度決定パラメーターに対する分子サイズの影響を提供します。眼内透過性は、3コンパートメントの眼PKデータから合理的に推定できることを示し、これらのパラメーターが眼から波動中の蒸留分子の半減期、網膜透​​過、排除にどのように影響するかを判断できることを示しました。

Intravitreally (IVT) injected macromolecules for the treatment of age-related macular degeneration must permeate through the inner limiting membrane (ILM) into the retina and through the retinal pigment epithelium (RPE) to enter the choroid. A quantitative understanding of intraocular transport mechanisms, elimination pathways, and the effect of molecular size is currently incomplete. We present a semimechanistic, 3-compartment (retina, vitreous, and aqueous) pharmacokinetic (PK) model, expressed using linear ordinary differential equations (ODEs), to describe the molecular concentrations following a single IVT injection. The model was fit to experimental rabbit data, with Fab, Fc, IgG, and IgG null antibodies and antibody fragments, to estimate key ocular pharmacokinetic parameters. The model predicts an ocular half-life, t1/2, which is the same for all compartments and dependent on the hydrodynamic radius (Rh) of the respective molecules, consistent with observations from the experimental data. Estimates of the permeabilities of the RPE and ILM are derived for Rh values ranging from 2.5 to 4.9 nm, and are found to be in good agreement with ex-vivo measurements from bovine eyes. We show that the ratio of these permeabilities largely determines the ratio of the molecular concentrations in the retina and vitreal compartments and their dependence on Rh. The model further provides estimates for the ratio of fluxes corresponding to the elimination pathways from the eye, i.e., aqueous humor to retina/choroid, which increase from 5:1 to 7:1 as Rh decreases. Our semimechanistic model provides a quantitative framework for interpreting ocular PK and the effects of molecule size on rate-determining parameters. We have shown that intraocular permeabilities can be reasonably estimated from 3-compartment ocular PK data and can determine how these parameters influence the half-life, retinal permeation, and elimination of intravitreally injected molecules from the eye.