微小管親和性調節キナーゼは、アルツハイマー病の潜在的な麻薬性標的です

アルツハイマー病（AD）は、脳の正常な機能に影響を与える進行性神経変性障害です。現在、ADは先進国の主要な死因の1つであり、その進行を予防、治療、または大幅に遅らせる手段なしに、トップ10の病気の唯一の唯一の1つです。したがって、AD患者の生存と生活の質を改善するには、新しい治療概念が緊急に必要です。微小管親和性キナーゼ（マーク）はタウ微小管結合を調節し、ニューロンで重要な役割を果たします。しかし、タウの過剰リン酸化における彼らの役割により、彼らはAD療法の潜在的な麻薬可能な標的にします。ADの病因におけるマークの関連性にもかかわらず、これらの化合物を治療候補に進行するためには、抗マーク活性を持つことがわかっているわずかな小分子のみが知られています。しかし、マークの多様な役割を考えると、ベンチからベッドサイドへの翻訳が成功するには、新しい阻害剤の特異性が不可欠です。この点で、ピラゾロピリミジンベースの阻害剤に関連するMark4の最近の共結晶構造は、より特異的なMARK阻害剤の開発のための潜在的な足場を提供します。この原稿では、健康と病気におけるマークの生物学的役割をレビューし、ADのMARK阻害剤のほとんど未踏の領域に注意を向けます。

Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder that affects normal functions of the brain. Currently, AD is one of the leading causes of death in developed countries and the only one of the top ten diseases without a means to prevent, cure, or significantly slow down its progression. Therefore, newer therapeutic concepts are urgently needed to improve survival and the quality of life of AD patients. Microtubule affinity-regulating kinases (MARKs) regulate tau-microtubule binding and play a crucial role in neurons. However, their role in hyperphosphorylation of tau makes them potential druggable target for AD therapy. Despite the relevance of MARKs in AD pathogenesis, only a few small molecules are known to have anti-MARK activity and not much has been done to progress these compounds into therapeutic candidates. But given the diverse role of MARKs, the specificity of novel inhibitors is imperative for their successful translation from bench to bedside. In this regard, a recent co-crystal structure of MARK4 in association with a pyrazolopyrimidine-based inhibitor offers a potential scaffold for the development of more specific MARK inhibitors. In this manuscript, we review the biological role of MARKs in health and disease, and draw attention to the largely unexplored area of MARK inhibitors for AD.