スルファサラジンの臨床薬物動態、その代謝物、および5-アミノサリチル酸のその他のプロドラッグ

5-アミノサリチル酸（5-ASA）が炎症性腸疾患の治療におけるスルファサラジンの治療部分を表しているという臨床的証拠が蓄積されています。40年以上にわたり、活性代謝産物、5-ASAは、「プロドラッグ」スルファサラジンの形で投与されてきました。しかし、スルファサラジンとは対照的に、5-ASAの薬物動態学は最近まで不明でした。スルファサラジン自体は吸収性が低く（3〜12％）、約5〜10時間のその除去の半減期は、おそらく吸収プロセスの影響を受けます。スルファサラジンの大部分は、結腸内の細菌性アゾ還元によって5-アサとスルファピリジンに分割されており、後者はスルファサラジンのほとんどの副作用を占めています。スルファサラジンの効果的な切断は、無傷の結腸と輸送時間に依存します。抗生物質を服用している患者および大腸を除去した後、著しく減少します。形成されたスルファピリジンは、ほぼ完全に吸収され、ヒドロキシル化、グルクロン酸化、多型のアセチル化によって除去されます。遺伝的表現型に応じて、スルファピリジンの除去半減期と見かけの経口クリアランスは、それぞれ約14時間40 ml/min（遅いアセチル化因子）または6時間150 ml/min（高速アセチレーター）です。結腸内の「ビヒクル」スルファピリジンから放出された5-ASAのうち、少なくとも25％が吸収され、その後アセチル化が尿中に排泄された後に吸収されます。糞便では少なくとも50％が排除されます。最近、5-ASAは、ene腸、dip剤、経口ゆっくりしたリリース準備の形で直接投与されています。5-ASAの除去半減期は短い（0.5〜1.5時間）ですが、その主要なアセチル化代謝物（アクティブになる可能性があります）は、5〜10時間の半減期を示しています。スルファサラジンまたは5-ASAの治療中、5-ASAの定常状態の血漿濃度は比較的低い（2マイクログラム/mL以下）。したがって、その作用モードは、体系的にはむしろ局所的にあるように見えます。活性5-ASAを胃腸管に届ける別のアプローチは、5-ASAの新規「プロドラッグ」で達成されます。このアプローチでは、キャリア分子スルファピリジンが5-ASA自体（アゾディスイスリチル酸）または他の化合物に置き換えられます。

There is accumulating clinical evidence that 5-aminosalicylic acid (5-ASA) represents the therapeutic moiety of sulphasalazine in the treatment of inflammatory bowel disease. For more than 4 decades, the active metabolite, 5-ASA, has been administered in the form of the 'prodrug' sulphasalazine; however, in contrast to sulphasalazine, the pharmacokinetics of 5-ASA were unknown until recently. Sulphasalazine itself is poorly absorbed (3 to 12%) and its elimination half-life of about 5 to 10 hours is probably affected by the absorption process. The major part of sulphasalazine is split by bacterial azo-reduction in the colon into 5-ASA and sulphapyridine, the latter accounting for most of the adverse effects of sulphasalazine. The effective cleavage of sulphasalazine depends on an intact colon and transit time. It is markedly reduced in patients taking antibiotics and after removal of the large bowel. The formed sulphapyridine is almost completely absorbed and eliminated by hydroxylation, glucuronidation and polymorphic acetylation. Depending on the genetic phenotype, the elimination half-life and apparent oral clearance of sulphapyridine are approximately 14 hours and 40 ml/min (slow acetylators) or 6 hours and 150 ml/min (fast acetylators), respectively. Of the 5-ASA released from its 'vehicle' sulphapyridine in the colon, at least 25% is absorbed and after acetylation is subsequently excreted in the urine. At least 50% is eliminated in the faeces. Recently, 5-ASA has also been administered directly in the form of enemas, suppositories and oral slow-release preparations. While the elimination half-life of 5-ASA is short (0.5 to 1.5 h), its major acetylated metabolite (which may be active) exhibits a half-life of 5 to 10 hours. During therapy with sulphasalazine or 5-ASA, steady-state plasma concentrations of 5-ASA are relatively low (less than or equal to 2 micrograms/ml); thus its mode of action appears to be topically rather than systemically. Another approach to deliver the active 5-ASA to the gastrointestinal tract is accomplished with novel 'prodrugs' of 5-ASA, in which the carrier molecule sulphapyridine is replaced by 5-ASA itself (azodisalicylate) or other compounds.