BMPR1Aは、頭蓋骨の発達中のBMP-SMADシグナル伝達のための主要なタイプ1 BMP受容体です

頭蓋癒合は、乳児の頭蓋骨の1つ以上の縫合糸の早期融合によって引き起こされ、異常な顔の特徴をもたらします。遺伝的変異が頭蓋癒合を引き起こす分子および細胞のメカニズムは、不完全に特徴付けられており、多様な種類の症候性頭蓋癒合症の原因遺伝子の多くはまだ確認されていません。以前に、神経裂傷細胞（CA1A以降）における構成的活性BMP型IA受容体（Ca-BMPR1A）によって媒介されるBMPシグナル伝達の増強が、BMPR1Aレスキュー融合のBMPR1Aレスキングのヘテロジスヌル突然変異の頭蓋軟体症と過剰吸引を引き起こすことを実証しました（CA1A; CA1A;。この研究では、BMP-SMADシグナル伝達の関与をさらに解剖するために、他の2つのBMP I型受容体、BMPR1BおよびACVR1（それぞれCA1A; 1BHおよびCA1A; ACH）のヘテロ接合ヌル変異を重ね合わせました。CAA1; 1AH、CA1A; 1BHおよびCA1A; ACHとは異なり、頭蓋症症の表現型は回復しませんでした。私たちのin vivo研究では、SMAD依存性BMPシグナル伝達は、MUT; 1AHマウスで正常レベルに減少しました。ただし、BMP受容体で調節されたSMAD（R-SMAD; PSMAD1/5/9以下）レベルは、Ca1a、Ca1a; 1BHおよびCa1a; ACHマウスの間で同等であり、対照マウスと比較して上昇しました。BMPR1A、BMPR1B、およびACVR1ヌル細胞を使用して、MUT表現型を救うためにBMPR1A対BMPR1BまたはACVR1のヘテロ接合性の能力の違いの根底にある潜在的なメカニズムを調べました。PSMAD1/5/9レベルはBMPR1Aホモ接合ヌル細胞では検出できませんでしたが、PSMAD1/5/9レベルはBMPR1BまたはACVR1ホモ接合ヌル細胞では減少しませんでした。まとめると、我々の研究は、異なるレベルの発現とその後のSMADシグナル伝達の活性化が、各BMPタイプI受容体にBMP-SMADシグナル伝達と頭蓋顔面発達に異なる寄与に寄与することを示しています。また、これらの結果は、症候群の頭蓋皮質の病因における各タイプ1受容体の異なる関与を示唆しています。

Craniosynostosis is caused by premature fusion of one or more sutures in an infant skull, resulting in abnormal facial features. The molecular and cellular mechanisms by which genetic mutations cause craniosynostosis are incompletely characterized, and many of the causative genes for diverse types of syndromic craniosynostosis have not yet been identified. We previously demonstrated that augmentation of BMP signaling mediated by a constitutively active BMP type IA receptor (ca-BmpR1A) in neural crest cells (ca1A hereafter) causes craniosynostosis and superimposition of heterozygous null mutation of Bmpr1a rescues premature suture fusion (ca1A;1aH hereafter). In this study, we superimposed heterozygous null mutations of the other two BMP type I receptors, Bmpr1b and Acvr1 (ca1A;1bH and ca1A;AcH respectively hereafter) to further dissect involvement of BMP-Smad signaling. Unlike caA1;1aH, ca1A;1bH and ca1A;AcH did not restore the craniosynostosis phenotypes. In our in vivo study, Smad-dependent BMP signaling was decreased to normal levels in mut;1aH mice. However, BMP receptor-regulated Smads (R-Smads; pSmad1/5/9 hereafter) levels were comparable between ca1A, ca1A;1bH and ca1A;AcH mice, and elevated compared to control mice. Bmpr1a, Bmpr1b and Acvr1 null cells were used to examine potential mechanisms underlying the differences in ability of heterozygosity for Bmpr1a vs. Bmpr1b or Acvr1 to rescue the mut phenotype. pSmad1/5/9 level was undetectable in Bmpr1a homozygous null cells while pSmad1/5/9 levels did not decrease in Bmpr1b or Acvr1 homozygous null cells. Taken together, our study indicates that different levels of expression and subsequent activation of Smad signaling differentially contribute each BMP type I receptor to BMP-Smad signaling and craniofacial development. These results also suggest differential involvement of each type 1 receptor in pathogenesis of syndromic craniosynostoses.