モノカルボキシレートトランスポーター-4-塩素相互作用の破壊は、低酸素反応、増殖、および腫瘍の進行を阻害します

以前に、膠芽腫幹細胞（GSC）が低酸素腫瘍微小環境に濃縮されており、モノカルボン酸トランスポーター-4（MCT4）が低酸素のGSCシグナル伝達を媒介するために重要であることを示しました。バシジンは、発達の初期段階や癌の多くの生理学的機能に関与しており、MCT4の機能的原形質膜発現に必要です。MCT塩基相互作用の破壊が小分子で達成されるかどうかを判断しようとしました。細胞ベースの薬物スクリーニングアッセイを使用して、basiginとMCT4の間の結合を阻害する小分子であるAcriflavine（ACF）を特定しました。表面のプラズモン共鳴と細胞の熱シフトアッセイは、それぞれin vitroおよび生体膠芽腫細胞でのバシギンへのACF結合を確認しました。ACFは、in vitroでいくつかの膠芽腫神経圏系統の成長と自己再生の可能性を有意に阻害し、この活性は低酸素によってさらに増強されました。最後に、GSC由来の異種移植片を有するマウスの治療は、早期および後期疾患における腫瘍の進行の有意な阻害をもたらしました。ACF治療は、VEGFおよび腫瘍血管新生の腫瘍内発現を阻害しました。私たちの研究は、シャペロンへのMCT結合の破壊が、標的GSCへの効果的なアプローチであり、血管新生と腫瘍の進行を阻害することを初めて示したように、概念の証明として機能します。

We have previously shown that glioblastoma stem cells (GSCs) are enriched in the hypoxic tumor microenvironment, and that monocarboxylate transporter-4 (MCT4) is critical for mediating GSC signaling in hypoxia. Basigin is involved in many physiological functions during early stages of development and in cancer and is required for functional plasma membrane expression of MCT4. We sought to determine if disruption of the MCT-Basigin interaction may be achieved with a small molecule. Using a cell-based drug-screening assay, we identified Acriflavine (ACF), a small molecule that inhibits the binding between Basigin and MCT4. Surface plasmon resonance and cellular thermal-shift-assays confirmed ACF binding to basigin in vitro and in live glioblastoma cells, respectively. ACF significantly inhibited growth and self-renewal potential of several glioblastoma neurosphere lines in vitro, and this activity was further augmented by hypoxia. Finally, treatment of mice bearing GSC-derived xenografts resulted in significant inhibition of tumor progression in early and late-stage disease. ACF treatment inhibited intratumoral expression of VEGF and tumor vascularization. Our work serves as a proof-of-concept as it shows, for the first time, that disruption of MCT binding to their chaperon, Basigin, may be an effective approach to target GSC and to inhibit angiogenesis and tumor progression.