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IL-4は、代替の活性化マクロファージ（AAM）の生成を引き起こすTH2細胞の拡張を駆動します。フィラリア感染症は生後早期に確立され、IL-4産生の増加は結核（TB）との共生性が低下します。したがって、私たちは、IL-4誘発AAMのコンテキストでマイコバクテリアがどのように処理されるかを理解しようとしました。IL-4生成されたin vitro単球由来のヒトAAMSをLPSおよびIFN-γに比較して、Mycobacteria（BCG）に感染した古典的に生成されたIFN-γ（CAM）は、CAMと比較してAAMでの初期BCGの取り込みの増加とIL-10生産の増加を示しました。さらに、IL-10産生の増加は、腫瘍進行遺伝子座2（TPL-2）のアップレギュレーションによって媒介されることを実証しました。これは、AAMの細胞外シグナル関連キナーゼ（ERK）の上流の活性化因子であるが、転写産物ではなく、カムではなく、カムではなく、カムでは媒介されることを実証しました。タンパク質レベル。TPL-2の薬理学的阻害は、BCG感染AAMでのみIL-10産生を有意に減少させました。最後に、我々は、誇張されたTH2が肺特異的な代替活性化を誘発するin vivo C57BL/6フィラリア感染モデルでの調査結果を検証しました。これらのデータは、マイコバクテリア感染に応じて、慢性糸状感染症でIL-4が生成するAAMがTPL-2媒介方法でIL-10産生を増加させることにより、結核感染に対する免疫応答を損なうことを示しています。
IL-4は、代替の活性化マクロファージ（AAM）の生成を引き起こすTH2細胞の拡張を駆動します。フィラリア感染症は生後早期に確立され、IL-4産生の増加は結核（TB）との共生性が低下します。したがって、私たちは、IL-4誘発AAMのコンテキストでマイコバクテリアがどのように処理されるかを理解しようとしました。IL-4生成されたin vitro単球由来のヒトAAMSをLPSおよびIFN-γに比較して、Mycobacteria（BCG）に感染した古典的に生成されたIFN-γ（CAM）は、CAMと比較してAAMでの初期BCGの取り込みの増加とIL-10生産の増加を示しました。さらに、IL-10産生の増加は、腫瘍進行遺伝子座2（TPL-2）のアップレギュレーションによって媒介されることを実証しました。これは、AAMの細胞外シグナル関連キナーゼ（ERK）の上流の活性化因子であるが、転写産物ではなく、カムではなく、カムではなく、カムでは媒介されることを実証しました。タンパク質レベル。TPL-2の薬理学的阻害は、BCG感染AAMでのみIL-10産生を有意に減少させました。最後に、我々は、誇張されたTH2が肺特異的な代替活性化を誘発するin vivo C57BL/6フィラリア感染モデルでの調査結果を検証しました。これらのデータは、マイコバクテリア感染に応じて、慢性糸状感染症でIL-4が生成するAAMがTPL-2媒介方法でIL-10産生を増加させることにより、結核感染に対する免疫応答を損なうことを示しています。
IL-4 drives expansion of Th2 cells that cause generation of alternatively activated macrophages (AAMs). Filarial infections are established early in life, induce increased IL-4 production are co-endemic with tuberculosis (TB). We sought to understand, therefore, how mycobacteria are handled in the context of IL-4-induced AAM. Comparing IL-4 generated in vitro monocyte derived human AAMs to LPS and IFN-γ generated classically macrophages (CAMs), both infected with mycobacteria (BCG), we demonstrated increased early BCG uptake and increased IL-10 production in AAMs compared to CAMs. We further demonstrated that increased IL-10 production is mediated by upregulation of tumor progression locus 2 (TPL-2), an upstream activator of extracellular signal related kinases (ERKs) in AAMs but not in CAMs, both at the transcript as well as the protein level. Pharmacologic inhibition of TPL-2 significantly diminished IL-10 production only in BCG-infected AAMs. Finally, we validated our findings in an in vivo C57Bl/6 model of filarial infection, where an exaggerated Th2 induced lung-specific alternative activation led to TPL-2 and IL-10 upregulation on subsequent TB infection. These data show that in response to mycobacterial infection, IL-4 generated AAMs in chronic filarial infections have impaired immune responses to TB infection by increasing IL-10 production in a TPL-2 mediated manner.
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