炎症性腸疾患の日本人患者のNUDT15、FTO、およびRUNX1の遺伝的変異体とチオプリン不寛容

背景/目的：最近のゲノム全体の分析は、アザチオプリン（AZA）や6-メルカプトプリンなどのチオプリン薬によって引き起こされる有害事象に関する強力な証拠を提供しています。NUDT15 p.Arg139Cysとチオプリン誘発性白血球減少症と重度の脱毛の間に特定された強力な関連性が研究され、過去2年間にわたって確認されています。ただし、NUDT15 p.Val18_Val19Insglyval、NUDT15 p.Val18ile、およびFTO p.Ala134THRを含む他のコーディングバリアント、およびRUNX1（RS2834826）の非コーディングバリエーションは、この点で詳細に検査されていません。したがって、これらの有害事象と、炎症性腸疾患（IBD）の日本人患者の間で上記の5つの最近特定されたバリアントとの相関関係を調査しました。 方法：IBDの160人のチオプリン治療患者が登録されました。ジェノタイピングは、TaqMan SNPジェノタイピングアッセイまたはサンガーシーケンスを使用して実行されました。 結果：5つのバリアントのいずれも、AZAに対する胃腸不耐性と関連していませんでした。ただし、NUDT15 P.ARG139CYSは、胃腸不耐性患者の開始とAZAの中止との間の間隔と有意に関連していました。このバリアントは、早期（<8週間）および遅い（8週間以上）白血球減少症および重度の脱毛と強く関連していた。さらに、チオプリン療法の開始と白血球減少症の発生、および平均チオプリン用量の間隔と相関していました。nudt15 p.val18_val19insglyval、nudt15 p.val18ile、fto p.ala134thr、およびrunx1 rs2834826は、調査した有害事象と有意な関係は示されませんでした。 結論：調査された5つのバリアントのうち、NUDT15 p.Arg139Cysは、チオプリン誘発性白血球減少症と重度の脱毛に最も強い影響を与えました。したがって、その遺伝子型は、IBD患者のこれらの有害事象を予測する努力において、他のバリアントの遺伝子型を優先する必要があります。

BACKGROUND/AIMS: Recent genome-wide analyses have provided strong evidence concerning adverse events caused by thiopurine drugs such as azathioprine (AZA) and 6-mercaptopurine. The strong associations identified between NUDT15 p.Arg139Cys and thiopurine-induced leukopenia and severe hair loss have been studied and confirmed over the last 2 years. However, other coding variants, including NUDT15 p.Val18_Val19insGlyVal, NUDT15 p.Val18Ile, and FTO p.Ala134Thr, and a noncoding variation in RUNX1 (rs2834826) remain to be examined in detail in this respect. Therefore, we investigated the correlation between these adverse events and the 5 recently identified variants mentioned above among Japanese patients with inflammatory bowel diseases (IBD). METHODS: One hundred sixty thiopurine-treated patients with IBD were enrolled. Genotyping was performed using TaqMan SNP Genotyping Assays or Sanger sequencing. RESULTS: None of the 5 variants were associated with gastrointestinal intolerance to AZA. However, NUDT15 p.Arg139Cys was significantly associated with the interval between initiation and discontinuation of AZA among patients with gastrointestinal intolerance. This variant was strongly associated with early (<8 weeks) and late (≥8 weeks) leukopenia and severe hair loss. Moreover, it correlated with the interval between initiation of thiopurine therapy and leukopenia occurrence, and average thiopurine dose. NUDT15 p.Val18_Val19insGlyVal, NUDT15 p.Val18Ile, FTO p.Ala134Thr, and RUNX1 rs2834826 exhibited no significant relationship with the adverse events examined. CONCLUSIONS: Of the 5 variants investigated, NUDT15 p.Arg139Cys had the strongest impact on thiopurine-induced leukopenia and severe hair loss; therefore, its genotyping should be prioritized over that of other variants in efforts to predict these adverse events in Japanese patients with IBD.