DS-8201A、新しいDNAトポイソメラーゼI阻害剤を組み込んだ新しいHER2ターゲティング抗体薬物コンジュゲートは、HER2陽性胃癌T-DM1耐性を克服します

抗HER2療法は、HER2陽性の乳がんまたは胃癌の患者に有益です。T-DM1は、抗体トラスツズマブ、リンカー、およびチューブリン阻害剤DM1を含むHER2ターゲティング抗体薬物コンジュゲート（ADC）です。進行性乳がんの治療には効果的ですが、すべての患者は最終的にT-DM1耐性を発症します。DS-8201Aは、抗HER2抗体、新しく開発された酵素的に切断可能なペプチドリンカー、および新規で強力なエキステカン誘導性トポイソメラーゼI阻害剤（DXD）を組み込んだ新しいADCです。DS-8201Aには、薬物から抗体への比例（DAR）が8人で、これはT-DM1のそれよりも高い（3.5）。これらのユニークな特性により、T-DM1とは異なり、DS-8201Aは低HER2発現のがんに対して効果的です。現在の研究では、HER2陽性胃癌系統NCI-N87および連続T-DM1暴露を使用して確立されたT-DM1耐性細胞（N87-TDMR）は、DS-8201Aの影響を受けやすいことが示されました。ATP結合カセット（ABC）トランスポーターABCC2およびABCG2はN87-TDMR細胞で上方制御されましたが、HER2の過剰発現は保持されました。さらに、MK571によるABCC2およびABCG2の阻害により、T-DM1感受性が回復しました。したがって、T-DM1に対する耐性は、ABCトランスポーターの異常な発現のため、ペイロードDM1の流出によって引き起こされます。DM1とは対照的に、DS-8201AのDXDペイロードは、in vitroでN87-TDMR細胞の成長を阻害しました。これは、DXDがDM1と比較してABCC2およびABCG2の貧弱な基質であるか、T-DM1と比較してDS-8201Aの高DARが排出の増加を補償することを示唆しています。特に、N87-TDMR異種移植腫瘍の成長は、DS-8201Aによって防止されました。結論として、T-DM1耐性乳がんまたは胃がんの患者の治療としてのDS-8201Aの有効性は、調査に値します。

Anti-HER2 therapies are beneficial for patients with HER2-positive breast or gastric cancer. T-DM1 is a HER2-targeting antibody-drug conjugate (ADC) comprising the antibody trastuzumab, a linker, and the tubulin inhibitor DM1. Although effective in treating advanced breast cancer, all patients eventually develop T-DM1 resistance. DS-8201a is a new ADC incorporating an anti-HER2 antibody, a newly developed, enzymatically cleavable peptide linker, and a novel, potent, exatecan-derivative topoisomerase I inhibitor (DXd). DS-8201a has a drug-to-antibody-ratio (DAR) of 8, which is higher than that of T-DM1 (3.5). Owing to these unique characteristics and unlike T-DM1, DS-8201a is effective against cancers with low-HER2 expression. In the present work, T-DM1-resistant cells (N87-TDMR), established using the HER2-positive gastric cancer line NCI-N87 and continuous T-DM1 exposure, were shown to be susceptible to DS-8201a. The ATP-binding cassette (ABC) transporters ABCC2 and ABCG2 were upregulated in N87-TDMR cells, but HER2 overexpression was retained. Furthermore, inhibition of ABCC2 and ABCG2 by MK571 restored T-DM1 sensitivity. Therefore, resistance to T-DM1 is caused by efflux of its payload DM1, due to aberrant expression of ABC transporters. In contrast to DM1, DXd payload of DS-8201a inhibited the growth of N87-TDMR cells in vitro. This suggests that either DXd may be a poor substrate of ABCC2 and ABCG2 in comparison to DM1, or the high DAR of DS-8201a relative to T-DM1 compensates for increased efflux. Notably, N87-TDMR xenograft tumor growth was prevented by DS-8201a. In conclusion, the efficacy of DS-8201a as a treatment for patients with T-DM1-resistant breast or gastric cancer merits investigation.