SIRT3障害とSOD2血管酸化ストレスおよび高血圧における高酢酸症

理論的根拠：臨床研究により、SIRT3（SIRTUIN 3）の発現は、NADHの増加（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、減少型）およびアセチルカオアの増加により、高血圧および代謝条件の発生率の増加と並行して65歳で40％減少することが示されています。レベル。SIRT3障害は、高アセチル化のために、主要なミトコンドリア抗酸化酵素であるスーパーオキシドジスムターゼ2（SOD2）の活性を低下させます。 目的：この研究では、SIRT3活性の喪失がSOD2高アセチル化のために血管酸化ストレスを増加させ、内皮機能障害と高血圧を促進するかどうかを調べました。 方法と結果：野生型C57BLと比較して、低用量のアンジオテンシンII（1日0.3 mg/kg）に応答して、SIRT3ノックアウト（SIRT3 - / - ）およびSOD2枯渇（SOD2 +/-）マウスで高血圧が著しく増加しました。/6Jマウス。SIRT3の枯渇は、SOD2アセチル化、ミトコンドリアO2・ - の上昇、および内皮酸化物の減少を増加させました。アンジオテンシンII誘導高血圧は、SIRT3 S-グルタチオン化、血管SOD2のアセチル化、およびSOD2活性の低下と関連していました。ミトコンドリアを標的としたカタラーゼを発現するMCATマウスにおけるミトコンドリアH2O2の除去により、SIRT3およびSOD2の障害が予防され、高血圧が減衰しました。ミトコンドリア標的H2O2スカベンジャー、ミトコンドリア標的過酸化水素スカベンジャーエブセレンによる高血圧症の発症後のマウスの治療、SIRT3 S-グルタチオン化の減少、SOD2アセチル化の減少、およびSIRT3-型の血圧の低下は、SIRT3-MICEではそうではありませんでした。一方、SOD2模倣（2- [2,2,6,6,6,6,6,6,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル-4-イルアミノ] -2-オキソエチル）トリヘニルホスホニウム（ミトテムポー）は、SIRT3 - / - および - および - および - および血管抽出を改善しました。野生型マウス。SOD2アセチル化は、SOD2活性と逆相関があり、高血圧の重症度と直接的な相関がありました。本質的な高血圧を伴うヒト被験者の分析では、SOD2アセチル化の2.6倍の増加とSIRT3レベルの1.4倍の減少が示されましたが、SOD2発現は影響を受けませんでした。 結論：我々のデータは、SIRT3発現の低下とSIRT3のレドックスの不活性化がSOD2の不活性化につながり、高血圧の病因に寄与することを示唆しています。

RATIONALE: Clinical studies have shown that Sirt3 (Sirtuin 3) expression declines by 40% by 65 years of age paralleling the increased incidence of hypertension and metabolic conditions further inactivate Sirt3 because of increased NADH (nicotinamide adenine dinucleotide, reduced form) and acetyl-CoA levels. Sirt3 impairment reduces the activity of a key mitochondrial antioxidant enzyme, superoxide dismutase 2 (SOD2) because of hyperacetylation. OBJECTIVE: In this study, we examined whether the loss of Sirt3 activity increases vascular oxidative stress because of SOD2 hyperacetylation and promotes endothelial dysfunction and hypertension. METHODS AND RESULTS: Hypertension was markedly increased in Sirt3-knockout (Sirt3-/-) and SOD2-depleted (SOD2+/-) mice in response to low dose of angiotensin II (0.3 mg/kg per day) compared with wild-type C57Bl/6J mice. Sirt3 depletion increased SOD2 acetylation, elevated mitochondrial O2· -, and diminished endothelial nitric oxide. Angiotensin II-induced hypertension was associated with Sirt3 S-glutathionylation, acetylation of vascular SOD2, and reduced SOD2 activity. Scavenging of mitochondrial H2O2 in mCAT mice expressing mitochondria-targeted catalase prevented Sirt3 and SOD2 impairment and attenuated hypertension. Treatment of mice after onset of hypertension with a mitochondria-targeted H2O2 scavenger, mitochondria-targeted hydrogen peroxide scavenger ebselen, reduced Sirt3 S-glutathionylation, diminished SOD2 acetylation, and reduced blood pressure in wild-type but not in Sirt3-/- mice, whereas an SOD2 mimetic, (2-[2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-oxyl-4-ylamino]-2-oxoethyl) triphenylphosphonium (mitoTEMPO), reduced blood pressure and improved vasorelaxation both in Sirt3-/- and wild-type mice. SOD2 acetylation had an inverse correlation with SOD2 activity and a direct correlation with the severity of hypertension. Analysis of human subjects with essential hypertension showed 2.6-fold increase in SOD2 acetylation and 1.4-fold decrease in Sirt3 levels, whereas SOD2 expression was not affected. CONCLUSIONS: Our data suggest that diminished Sirt3 expression and redox inactivation of Sirt3 lead to SOD2 inactivation and contributes to the pathogenesis of hypertension.