EGFR変異した非小細胞肺がんの治療：受容体をブロックし、耐性メカニズムを克服する方法

非小細胞肺癌（NSCLC）では、上皮成長因子受容体（EGFR）変異の同定とEGFRチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）の並列発達により、治療管理戦略が根本的に変化しました。現在、エルロチニブ、ゲフィチニブ、およびアファチニブはすべて、EGFRミューティングNSCLCの標準的な第一選択治療として承認されています。ただし、実証済みの有効性にもかかわらず、一部のEGFRミューティングNSCLCはEGFR TKIに反応しませんが、EGFR TKIに対する好ましくも長期にわたる反応の後、一部の患者は約10〜14か月以内に必然的に進行します。表皮成長因子受容体依存性メカニズム、代替経路の活性化、または表現型変換は、EGFR TKIに対する耐性を引き起こす可能性があります。エクソン20 p.thr790metポイント変異（T790M）は、進行が発生したときに耐性の約60％の原因です。第3世代のTKIであるオシメルチニブは、第1世代および第2世代のTKI治療後のT790mを抱える患者の結果を改善しました。ただし、第3世代の薬物による治療後も耐性が発生します。これまで、EGFRのエクソン20のCys797Ser（C797S）変異は、オシメルチニブ後の最もよく知られている耐性変異です。第4世代のTKIはすでに開発中です。それにもかかわらず、抵抗をよりよく理解し、効果的に克服するには、追加情報が必要です。このレビューの目的は、EGFR変異NSCLCの治療における最近の進歩と将来の視点を報告し、疾患の進行の根底にある耐性メカニズムを強調することです。

In non-small cell lung cancer (NSCLC), the identification of epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations and the parallel development of EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) have radically changed the therapeutic management strategies. Currently, erlotinib, gefitinib, and afatinib are all approved as standard first-line treatment in EGFR-mutated NSCLC. However, despite the proven efficacy, some EGFR-mutated NSCLCs do not respond to EGFR TKIs, while some patients, after a favorable and prolonged response to EGFR TKIs, inevitably progress within about 10-14 months. Epidermal growth factor receptor-dependent mechanisms, activation of alternative pathways, or phenotypic transformation can cause the resistance to EGFR TKIs. The exon 20 p.Thr790Met point mutation (T790M) is responsible for about 60% of cases of resistance when progression occurs. A third-generation TKI, osimertinib, improved outcome in patients harboring T790M after first- and second-generation TKI treatment. However, resistance develops even after treatment with third-generation drugs. To date, the Cys797Ser (C797S) mutation in exon 20 of EGFR is the most well-known resistance mutation after osimertinib. Fourth-generation TKIs are already under development. Nevertheless, additional information is needed to better understand and effectively overcome resistance. The aim of this review is to report recent advances and future perspectives in the treatment of EGFR-mutated NSCLC, highlighting the resistance mechanisms that underlie disease progression.