ニコチンアミドリボシドキナーゼは、骨格筋細胞におけるニコチンアミドモノヌクレオチドとニコチンアミドリボシド代謝の媒介において冗長性を示します

目的：ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）の可用性を増強すると、骨格筋が加齢に伴う代謝低下から保護する可能性があります。NAD+前駆体ニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）およびニコチンアミドリボシド（NR）の食事補給は、筋肉NAD+の上昇において効果的であるように見えます。ここでは、NMNとNRからNAD+を合成し、筋肉代謝性恒常性のメカニズムに関する洞察を提供するために利用される経路の骨格筋細胞を特定しようとしました。 方法：筋肉NAD+生合成経路の発現プロファイリング、単一および二重ニコチンアミドリボシドキナーゼ1/2（NRK1/2）機能喪失マウス、および筋肉NAD+リサイクルの薬理学的阻害NMNおよびNRの利用を評価しました。 結果：骨格筋細胞は、主にニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（NAMPT）、NRK1、およびNRK2に依存しています。NAD+のサルベージ生合成について。NAMPT阻害は筋肉NAD+の可用性を枯渇させ、NRK1およびNRK2に依存する経路で筋肉細胞NAD+を上昇させるための好ましい前駆体としてNRとNMNによって救助される可能性があります。NRK2ノックアウトマウスは正常に発達し、NAD+メタボロームと関連遺伝子の発現に微妙な変化を示します。NRK1、NRK2、および二重KO筋管は、NRのNRK依存性代謝におけるNAD++の冗長性を明らかにしました。重要なことに、これらのモデルは、NMN補給がNRK活性にも依存してNAD+の可用性を高めることを明らかにしました。 結論：これらの結果は、骨格筋細胞をNAD++の可用性を維持する必要があることを特定し、NRK1と2が外因性NRとNMNのサルベージに重複する機能を示し、細胞内NAD++可用性を増強することを明らかにします。

OBJECTIVE: Augmenting nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) availability may protect skeletal muscle from age-related metabolic decline. Dietary supplementation of NAD+ precursors nicotinamide mononucleotide (NMN) and nicotinamide riboside (NR) appear efficacious in elevating muscle NAD+. Here we sought to identify the pathways skeletal muscle cells utilize to synthesize NAD+ from NMN and NR and provide insight into mechanisms of muscle metabolic homeostasis. METHODS: We exploited expression profiling of muscle NAD+ biosynthetic pathways, single and double nicotinamide riboside kinase 1/2 (NRK1/2) loss-of-function mice, and pharmacological inhibition of muscle NAD+ recycling to evaluate NMN and NR utilization. RESULTS: Skeletal muscle cells primarily rely on nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT), NRK1, and NRK2 for salvage biosynthesis of NAD+. NAMPT inhibition depletes muscle NAD+ availability and can be rescued by NR and NMN as the preferred precursors for elevating muscle cell NAD+ in a pathway that depends on NRK1 and NRK2. Nrk2 knockout mice develop normally and show subtle alterations to their NAD+ metabolome and expression of related genes. NRK1, NRK2, and double KO myotubes revealed redundancy in the NRK dependent metabolism of NR to NAD+. Significantly, these models revealed that NMN supplementation is also dependent upon NRK activity to enhance NAD+ availability. CONCLUSIONS: These results identify skeletal muscle cells as requiring NAMPT to maintain NAD+ availability and reveal that NRK1 and 2 display overlapping function in salvage of exogenous NR and NMN to augment intracellular NAD+ availability.