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背景：抗原のmRNAコーディングに基づくワクチンは、前臨床モデルで安全で免疫原性があることが示されています。私たちは、狂犬病ウイルス糖タンパク質（CV7201）をコードする予防的mRNAベースのワクチンの健康な成人を対象とした、人間の最初の概念実証臨床試験の結果を報告することを目指しました。 方法：ドイツのミュンヘンにある1つのセンターで、オープンラベル、制御されていない前向き、フェーズ1臨床試験を行いました。狂犬病の予防接種の歴史のない健康な男性と女性のボランティア（18〜40歳）が連続して登録されました。彼らは、針シリンジまたは3つの針を含まないデバイスのいずれかによって、皮内または筋肉内で3回のCV7201を受け取りました。エスカレートする用量はその後のコホートに投与され、1年後に1つのコホートがブースター用量を受け取りました。主なエンドポイントは、安全性と忍容性でした。セカンダリエンドポイントは、CV7201の最低用量を決定して、0.5 IU/mLのWHOによって指定された保護抗体のタイトル以外の狂犬病ウイルス中和力価を引き出すことでした。この研究は、長期的な安全性と免疫原性のフォローアップのために継続しています。この試験は、ClinicalTrials.gov、番号NCT02241135に登録されています。 調査結果：2013年10月21日から2016年1月11日の間に、針シリンジ（皮内および24個の筋肉内）または針のないデバイスにより、306個のmRNA（80-640μg）のmRNA（80-640μg）で101人の参加者を登録およびワクチン接種しました（46および13筋肉内）。ワクチン接種後7日間で、64人の皮内ワクチン接種参加者のうち60人（94％）と37人の筋肉内でワクチン接種された参加者のうち36人（97％）が注射部位反応を報告し、50人（78％）のうち50人（78％）のうち、29人（78％））37人の筋肉内でワクチン接種された参加者は、10のグレード3イベントを含む全身性有害事象を求めたと報告しました。640μgの筋肉内用量が後遺症なしで解消された7日後に発生した予期しない、おそらく関連性のある重大な副作用。針を含まない皮内または筋肉内デバイス注入によるmRNAワクチン接種は、80μgまたは160μgのCV7201投与量を与えられた45人の参加者の32人の32人（71％）の0・5 IU/mL以上の0・5 IU/mL以上のウイルス中和抗体力価を誘導しました。（46％）13人の参加者のうち、200μgまたは400μgのCV7201が筋肉内に投与されました。1年後、80μgの針を含まないCV7201で80μgの針内皮膚用量でブーストされた14人の参加者のうち8人（57％）が0.5 iu/ml以上の力価を達成しました。逆に、皮内または筋肉内または筋肉内の針型注射は効果がなく、1人の参加者（320μgを皮内で皮膚内に投与された）のみが検出可能な免疫応答を示していました。 解釈：人間におけるこの初めてのデモンストレーションは、予防的mRNAベースの候補ワクチンが、針シリンジによって注入されたときではないが、針を含まないデバイスで投与した場合、ウイルス抗原に対してブースト可能な機能的抗体を誘導できることを示しています。ワクチンは一般に、合理的な忍容性プロファイルで安全でした。 資金調達：Curevac AG。
背景：抗原のmRNAコーディングに基づくワクチンは、前臨床モデルで安全で免疫原性があることが示されています。私たちは、狂犬病ウイルス糖タンパク質（CV7201）をコードする予防的mRNAベースのワクチンの健康な成人を対象とした、人間の最初の概念実証臨床試験の結果を報告することを目指しました。 方法：ドイツのミュンヘンにある1つのセンターで、オープンラベル、制御されていない前向き、フェーズ1臨床試験を行いました。狂犬病の予防接種の歴史のない健康な男性と女性のボランティア（18〜40歳）が連続して登録されました。彼らは、針シリンジまたは3つの針を含まないデバイスのいずれかによって、皮内または筋肉内で3回のCV7201を受け取りました。エスカレートする用量はその後のコホートに投与され、1年後に1つのコホートがブースター用量を受け取りました。主なエンドポイントは、安全性と忍容性でした。セカンダリエンドポイントは、CV7201の最低用量を決定して、0.5 IU/mLのWHOによって指定された保護抗体のタイトル以外の狂犬病ウイルス中和力価を引き出すことでした。この研究は、長期的な安全性と免疫原性のフォローアップのために継続しています。この試験は、ClinicalTrials.gov、番号NCT02241135に登録されています。 調査結果：2013年10月21日から2016年1月11日の間に、針シリンジ（皮内および24個の筋肉内）または針のないデバイスにより、306個のmRNA（80-640μg）のmRNA（80-640μg）で101人の参加者を登録およびワクチン接種しました（46および13筋肉内）。ワクチン接種後7日間で、64人の皮内ワクチン接種参加者のうち60人（94％）と37人の筋肉内でワクチン接種された参加者のうち36人（97％）が注射部位反応を報告し、50人（78％）のうち50人（78％）のうち、29人（78％））37人の筋肉内でワクチン接種された参加者は、10のグレード3イベントを含む全身性有害事象を求めたと報告しました。640μgの筋肉内用量が後遺症なしで解消された7日後に発生した予期しない、おそらく関連性のある重大な副作用。針を含まない皮内または筋肉内デバイス注入によるmRNAワクチン接種は、80μgまたは160μgのCV7201投与量を与えられた45人の参加者の32人の32人（71％）の0・5 IU/mL以上の0・5 IU/mL以上のウイルス中和抗体力価を誘導しました。（46％）13人の参加者のうち、200μgまたは400μgのCV7201が筋肉内に投与されました。1年後、80μgの針を含まないCV7201で80μgの針内皮膚用量でブーストされた14人の参加者のうち8人（57％）が0.5 iu/ml以上の力価を達成しました。逆に、皮内または筋肉内または筋肉内の針型注射は効果がなく、1人の参加者（320μgを皮内で皮膚内に投与された）のみが検出可能な免疫応答を示していました。 解釈：人間におけるこの初めてのデモンストレーションは、予防的mRNAベースの候補ワクチンが、針シリンジによって注入されたときではないが、針を含まないデバイスで投与した場合、ウイルス抗原に対してブースト可能な機能的抗体を誘導できることを示しています。ワクチンは一般に、合理的な忍容性プロファイルで安全でした。 資金調達：Curevac AG。
BACKGROUND: Vaccines based on mRNA coding for antigens have been shown to be safe and immunogenic in preclinical models. We aimed to report results of the first-in-human proof-of-concept clinical trial in healthy adults of a prophylactic mRNA-based vaccine encoding rabies virus glycoprotein (CV7201). METHODS: We did an open-label, uncontrolled, prospective, phase 1 clinical trial at one centre in Munich, Germany. Healthy male and female volunteers (aged 18-40 years) with no history of rabies vaccination were sequentially enrolled. They received three doses of CV7201 intradermally or intramuscularly by needle-syringe or one of three needle-free devices. Escalating doses were given to subsequent cohorts, and one cohort received a booster dose after 1 year. The primary endpoint was safety and tolerability. The secondary endpoint was to determine the lowest dose of CV7201 to elicit rabies virus neutralising titres equal to or greater than the WHO-specified protective antibody titre of 0·5 IU/mL. The study is continuing for long-term safety and immunogenicity follow-up. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT02241135. FINDINGS: Between Oct 21, 2013, and Jan 11, 2016, we enrolled and vaccinated 101 participants with 306 doses of mRNA (80-640 μg) by needle-syringe (18 intradermally and 24 intramuscularly) or needle-free devices (46 intradermally and 13 intramuscularly). In the 7 days post vaccination, 60 (94%) of 64 intradermally vaccinated participants and 36 (97%) of 37 intramuscularly vaccinated participants reported solicited injection site reactions, and 50 (78%) of 64 intradermally vaccinated participants and 29 (78%) of 37 intramuscularly vaccinated participants reported solicited systemic adverse events, including ten grade 3 events. One unexpected, possibly related, serious adverse reaction that occurred 7 days after a 640 μg intramuscular dose resolved without sequelae. mRNA vaccination by needle-free intradermal or intramuscular device injection induced virus neutralising antibody titres of 0·5 IU/mL or more across dose levels and schedules in 32 (71%) of 45 participants given 80 μg or 160 μg CV7201 doses intradermally and six (46%) of 13 participants given 200 μg or 400 μg CV7201 doses intramuscularly. 1 year later, eight (57%) of 14 participants boosted with an 80 μg needle-free intradermal dose of CV7201 achieved titres of 0·5 IU/mL or more. Conversely, intradermal or intramuscular needle-syringe injection was ineffective, with only one participant (who received 320 μg intradermally) showing a detectable immune response. INTERPRETATION: This first-ever demonstration in human beings shows that a prophylactic mRNA-based candidate vaccine can induce boostable functional antibodies against a viral antigen when administered with a needle-free device, although not when injected by a needle-syringe. The vaccine was generally safe with a reasonable tolerability profile. FUNDING: CureVac AG.
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