ケモカイン（CCL3、CCL4、およびCCL5）は、単球細胞によるIL-1βのATP誘発性放出を阻害します

ケモカインとATPは、損傷した血管を介して循環に入ることができる炎症部位のメディエーターの1つです。ケモカインの主な機能は白血球動員であり、ATPは通常、インフラマソームアセンブリを引き起こします。自然免疫の強力なインフラマソーム依存性サイトカインであるIL-1βは、病原体防御に不可欠です。しかし、過度のIL-1βは生命を脅かす全身性炎症を引き起こす可能性があります。ここでは、ケモカインが単球IL-1βのATP依存性分泌を制御すると仮定します。リポ多糖で誘導されたヒト単球U937細胞をP2X7アゴニストBZATPで30分間刺激して、IL-1β放出を誘導しました。CCL3、CCL4、およびCCL5の用量は、IL-1βのBZATP刺激放出を依存して依存して阻害しましたが、CXCL16は効果がありませんでした。CCL3の効果は、一次単核白血球について確認されました。siRNAによってCCR1またはカルシウム非依存性ホスホリパーゼA2（IPLA2）をサイレンシングした後、鈍化し、サブユニットα7およびα9を含むニコチン性アセチルコリン受容体の拮抗薬に敏感でした。U937細胞は、IL-1β放出の阻害を媒介するCCL3に応答して小さな因子を分泌しました。CCLケモカインは、CCR、IPLA2、小メディエーターの放出、ニコチン性アセチルコリン受容体の放出を含むトリプル膜パスメカニズムにより、U937細胞からのATP誘導性のIL-1βの放出を阻害することをお勧めします。ケモカインとATPが同時に循環に入るたびに、IL-1βの全身放出が最小化されると推測します。

Chemokines and ATP are among the mediators of inflammatory sites that can enter the circulation via damaged blood vessels. The main function of chemokines is leukocyte mobilization, and ATP typically triggers inflammasome assembly. IL-1β, a potent inflammasome-dependent cytokine of innate immunity, is essential for pathogen defense. However, excessive IL-1β may cause life-threatening systemic inflammation. Here, we hypothesize that chemokines control ATP-dependent secretion of monocytic IL-1β. Lipopolysaccharide-primed human monocytic U937 cells were stimulated with the P2X7 agonist BzATP for 30 min to induce IL-1β release. CCL3, CCL4, and CCL5 dose dependently inhibited BzATP-stimulated release of IL-1β, whereas CXCL16 was ineffective. The effect of CCL3 was confirmed for primary mononuclear leukocytes. It was blunted after silencing CCR1 or calcium-independent phospholipase A2 (iPLA2) by siRNA and was sensitive to antagonists of nicotinic acetylcholine receptors containing subunits α7 and α9. U937 cells secreted small factors in response to CCL3 that mediated the inhibition of IL-1β release. We suggest that CCL chemokines inhibit ATP-induced release of IL-1β from U937 cells by a triple-membrane-passing mechanism involving CCR, iPLA2, release of small mediators, and nicotinic acetylcholine receptor subunits α7 and α9. We speculate that whenever chemokines and ATP enter the circulation concomitantly, systemic release of IL-1β is minimized.