自閉症スペクトラム障害のある小児におけるクレアチン代謝遺伝子の変動

クレアチン欠乏症症候群（CDS）は、重複する臨床症状を伴う3つの別々の酵素欠乏を含む：アルギニン：グリシンアミジノトランスフェラーゼ（GATM遺伝子、グリシンアミジノトランスフェラーゼ）、グアニジノ酢酸メチルトランスフェラーゼ（GAMT遺伝子）、およびCreateine Transporter Deficiency、Create defterter Defterience。CDSは、発達の遅延/回帰、知的障害、言語と言語の障害、自閉症の行動、てんかん発作、治療抵抗性てんかん、およびアピラミッド外の動き障害を示します。自閉症の子供にも明らかな症状。この研究の目的は、クレアチン代謝遺伝子の遺伝的変動が自閉症に関連しているという仮説をテストすることでした。自閉症の患者166人のGATM、GAMT、およびSLC6A8遺伝子を配列決定しました（コード配列、イントロン、隣接する非翻訳領域）。それぞれ各遺伝子で合計29、16、25のバリアントが識別されました。4つのバリアントはGATMで、5つはSLC6A8に斬新でした（1000ゲノム、Exomeシーケンスプロジェクト（ESP）、またはExome Aggregation Consortium（EXAC）データベースには存在しません）。各遺伝子の単一のバリアントは、非同義であると特定され、潜在的に損傷があると計算的に予測されました。GATMの9つのバリアントは、1000ゲノムデータベース、特に東アジア人口（フィッシャーの正確検定）よりも自閉症集団のマイナーアレル頻度（MAF）が低いことが示されました。また、2つのバリアントは、ヨーロッパの人口でMAFが低いこともありました。要約すると、自閉症のGamtおよびSLC6A8遺伝子のバリアントの明らかな関連性はありませんでした。いくつかの特定のGATM遺伝子変異体と自閉症の関連性が低い可能性があることを示唆するデータは、自閉症患者のより大きなグループ、およびアジアの民族の亜集団で裏付けられる必要がある観察です。全体として、我々の発見は、クレアチン合成/輸送の遺伝的多様性が、小児の自閉症スペクトラム障害（ASD）の病因に関与する可能性が低いことを示唆しています。

Creatine deficiency syndrome (CDS) comprises three separate enzyme deficiencies with overlapping clinical presentations: arginine:glycine amidinotransferase (GATM gene, glycine amidinotransferase), guanidinoacetate methyltransferase (GAMT gene), and creatine transporter deficiency (SLC6A8 gene, solute carrier family 6 member 8). CDS presents with developmental delays/regression, intellectual disability, speech and language impairment, autistic behaviour, epileptic seizures, treatment-refractory epilepsy, and extrapyramidal movement disorders; symptoms that are also evident in children with autism. The objective of the study was to test the hypothesis that genetic variability in creatine metabolism genes is associated with autism. We sequenced GATM, GAMT and SLC6A8 genes in 166 patients with autism (coding sequence, introns and adjacent untranslated regions). A total of 29, 16 and 25 variants were identified in each gene, respectively. Four variants were novel in GATM, and 5 in SLC6A8 (not present in the 1000 Genomes, Exome Sequencing Project (ESP) or Exome Aggregation Consortium (ExAC) databases). A single variant in each gene was identified as non-synonymous, and computationally predicted to be potentially damaging. Nine variants in GATM were shown to have a lower minor allele frequency (MAF) in the autism population than in the 1000 Genomes database, specifically in the East Asian population (Fisher's exact test). Two variants also had lower MAFs in the European population. In summary, there were no apparent associations of variants in GAMT and SLC6A8 genes with autism. The data implying there could be a lower association of some specific GATM gene variants with autism is an observation that would need to be corroborated in a larger group of autism patients, and with sub-populations of Asian ethnicities. Overall, our findings suggest that the genetic variability of creatine synthesis/transport is unlikely to play a part in the pathogenesis of autism spectrum disorder (ASD) in children.