抗アポトーシスTNF-R1シグナル伝達の調節におけるユビキチン化とタンパク質分解の役割

腫瘍壊死因子受容体1（TNF-R1）は、増殖、分化、生存からさまざまな形態の細胞死（すなわちアポトーシス、壊死、壊死）の誘導に至るまで、さまざまな生物学的転帰につながるさまざまな細胞内シグナル伝達カスケードを伝達します。これらのシグナル伝達経路は、しっかりと調節する必要があります。タンパク質溶解は、TNF-R1プロアポトーシスおよび抗アポトーシス/炎症誘発性シグナル伝達における重要な調節メカニズムです。これらのシグナル伝達カスケードのいくつかの重要なプレーヤーは知られています（主にプロテアーゼのカスパーゼファミリーと、以前に認識されていない「カテプシンを含むリソソーム死の経路」）が知られていますが、TNFシグナル伝達の調節におけるプロテアーゼの相互作用は依然として謎です。タンパク質のユビキチン化は、両方とも標的基質のタンパク質分解分解をもたらすか、その生物学的機能を調節するかのいずれかのタンパク質のユビキチン化を、このシグナル伝達カスケードの別の調節の層を表します。私たちと他の人々は、信号の品質の違いが受容体の局在に依存することを発見しました。血漿膜居住受容体は生存シグナルを活性化し、エンドサイトーシス受容体は細胞死を誘発する可能性があります。この記事では、TNF-R1の細胞内コンパートメント化に関連するリソソームアポトーシス経路への私たち自身の貢献に焦点を当てたこれらの多様なイベントにおけるユビキチン化とタンパク質分解の役割をレビューします。この記事は、Stefan Rose-Johnが編集した病態生理学における規制イベントとしてのタンパク質分解としての特別な問題の一部です。

Tumor Necrosis Factor Receptor 1 (TNF-R1) transmits various intracellular signaling cascades leading to diverse biological outcomes, ranging from proliferation, differentiation, survival to the induction of various forms of cell death (i.e. apoptosis, necrosis, necroptosis). These signaling pathways have to be tightly regulated. Proteolysis is an important regulatory mechanism in TNF-R1 pro-apoptotic as well as anti-apoptotic/pro-inflammatory signaling. Some key players in these signaling cascades are known (mainly the caspase-family of proteases and a previously unrecognized "lysosomal death pathway" involving cathepsins), however the interaction of proteases in the regulation of TNF signaling is still enigmatic. Ubiquitination of proteins, both non-degradative degradative, which either results in proteolytic degradation of target substrates or regulates their biological function, represents another layer of regulation in this signaling cascade. We and others found out that the differences in signal quality depend on the localization of the receptors. Plasma membrane resident receptors activate survival signals, while endocytosed receptors can induce cell death. In this article we will review the role of ubiquitination and proteolysis in these diverse events focusing on our own contributions to the lysosomal apoptotic pathway linked to the subcellular compartmentalization of TNF-R1. This article is part of a Special Issue entitled: Proteolysis as a Regulatory Event in Pathophysiology edited by Stefan Rose-John.