ドーパミンD2受容体に偏ったリガンドの抗精神病薬様有効性は、アデノシンA2A受容体の発現に依存しています

ドーパミンD2受容体（D2R）活性化は、Gタンパク質とβ-アレスチン依存性シグナル伝達の両方を引き起こします。β-アレスチン経路を活性化する偏ったD2Rリガンドは、潜在的な抗精神病薬として提案されています。Adenosine A2A受容体（A2AR）でD2Rがヘテロメリル化する能力は、D2Rアゴニスト誘発性β-アレスチン動員に関連しています。したがって、ここでは、D2R/β-アレスチンシグナル伝達のA2AR依存性を実証することを目指しました。黄色の蛍光タンパク質でタグ付けされたβ-アレスチン-2とD2R/A2ARホモマーとヘテロマーのバイモルクルミネッセンス補完（BILC）の間の生物発光共振エネルギーエネルギー移動（BRET）を組み合わせることにより、D2RアゴニストキンピロールとUNC994がX-Arrestin-in-tin-in-tin-in-tin-in-tin-tin-tin-tin-tin-tin-tin-tin-tin-tin-tin-tin-tin-tin-tin-tin-tin-tin-tin-tin-tin-tin-tin-tin-tin-tin-tin-tin-tin-tin-stion-inestion-arestin-tin-heteromersが実証することを実証しました。2 A2AR/D2Rヘテロマーが発現した場合にのみ募集。その後、UNC994の抗精神病薬様活性におけるA2ARの役割は、フェンシクリジン（PCP）またはアンフェタミン（AMPH）を投与した野生型およびA2AR - / - マウスで評価されました。興味深いことに、UNC9994は、PCPまたはAMPHで処理された野生型動物のA2AR - / - マウスのいずれかで処理された高吸湿を減らしましたが、PCP誘発性過環境を減らすことができなかったか、AMPHを介した過環境の中程度の減少のみを生成しました。全体として、ここで提示された結果は、D2R/A2ARヘテロメリゼーションがD2Rβ-アレスチンの動員を促進し、さらに、β-アレスチンに偏ったD2Rリガンド、UNC9994の抗精神病薬様活性におけるA2ARの極めて重要な役割を明らかにするという概念を強化します。

Dopamine D2 receptor (D2R) activation triggers both G protein- and β-arrestin-dependent signaling. Biased D2R ligands activating β-arrestin pathway have been proposed as potential antipsychotics. The ability of D2R to heteromerize with adenosine A2A receptor (A2AR) has been associated to D2R agonist-induced β-arrestin recruitment. Accordingly, here we aimed to demonstrate the A2AR dependence of D2R/β-arrestin signaling. By combining bioluminescence resonance energy transfer (BRET) between β-arrestin-2 tagged with yellow fluorescent protein and bimolecular luminescence complementation (BiLC) of D2R/A2AR homomers and heteromers, we demonstrated that the D2R agonists quinpirole and UNC9994 could promote β-arrestin-2 recruitment only when A2AR/D2R heteromers were expressed. Subsequently, the role of A2AR in the antipsychotic-like activity of UNC9994 was assessed in wild-type and A2AR-/- mice administered with phencyclidine (PCP) or amphetamine (AMPH). Interestingly, while UNC9994 reduced hyperlocomotion in wild-type animals treated either with PCP or AMPH, in A2AR-/- mice, it failed to reduce PCP-induced hyperlocomotion or produced only a moderate reduction of AMPH-mediated hyperlocomotion. Overall, the results presented here reinforce the notion that D2R/A2AR heteromerization facilitates D2R β-arrestin recruitment, and furthermore, reveal a pivotal role for A2AR in the antipsychotic-like activity of the β-arrestin-biased D2R ligand, UNC9994.