肛門管の転移性扁平上皮細胞癌の包括的なゲノムプロファイリング

肛門管（SCCA）の扁平上皮癌は、世界的に年間発生率が増加するまれな胃腸悪性腫瘍です。症例の大部分は、ヒトパピローマウイルス（HPV）による以前の感染に関連しています。転移性SCCAの患者の場合、コンセンサス標準治療は存在しません。転移性SCCAの新しい治療アプローチとしての関連する標的剤の特定は、包括的な分子プロファイリングの欠如により制限されています。転移性SCCAの24人の患者から腫瘍正規ペアで全エクソームシーケンスを実施しました。17人の追加患者の腫瘍組織を、検証コホートとして263遺伝子パネルを使用して分析しました。遺伝子発現プロファイリングは、利用可能な凍結組織で実行され、異なる発現パターンを評価しました。これらの発見に基づいて、SCCAの患者由来の異種移植（PDX）モデルを生成して、PI3KおよびEGFRに対する標的療法をテストしました。突然変異負担が少ないにもかかわらず、PIK3CA、MLL2、およびMLL3の変異は、最も一般的に変異した遺伝子の1つでした。TP53変異とHPV陰性SCCA腫瘍との関連が観察されました。遺伝子発現分析は、PIK3CA変異を抱えた異なる腫瘍亜集団と、HPVが宿主ゲノムに統合したことを示唆しました。in vivo研究により、抗EGFR治療による改善が実証されました。転移SCCAの遺伝子突然変異頻度、腫瘍変異負荷、および遺伝子発現パターンは、他のHPV関連悪性腫瘍と同様に見えます。目的：この最初の包括的なSCCA患者のこの最初の包括的なゲノム特性評価は、SCCAの統合のためのさらなる理論的根拠を提供します。Molがん解像度;15（11）;1542-50。©2017 AACR。

Squamous cell carcinoma of the anal canal (SCCA) is a rare gastrointestinal malignancy with an increasing annual incidence globally. The majority of cases are linked to prior infection with the human papillomavirus (HPV). For patients with metastatic SCCA, no consensus standard treatment exists. Identification of relevant targeted agents as novel therapeutic approaches for metastatic SCCA has been limited by a lack of comprehensive molecular profiling. We performed whole-exome sequencing on tumor-normal pairs from 24 patients with metastatic SCCA. Tumor tissue from 17 additional patients was analyzed using a 263-gene panel as a validation cohort. Gene expression profiling was performed on available frozen tissue to assess for differential expression patterns. Based on these findings, patient-derived xenograft (PDX) models of SCCA were generated to test targeted therapies against PI3K and EGFR. Despite a low mutation burden, mutations in PIK3CA, MLL2, and MLL3 were among the most commonly mutated genes. An association between TP53 mutations and HPV-negative SCCA tumors was observed. Gene expression analysis suggested distinct tumor subpopulations harboring PIK3CA mutations and for which HPV had integrated into the host genome. In vivo studies demonstrated improvement with anti-EGFR treatment. Gene mutation frequencies, tumor mutation burden, and gene expression patterns for metastatic SCCA appear similar to other HPV-associated malignancies.Implications: This first comprehensive genomic characterization for patients with metastatic SCCA provides further rationale for the integration of SCCA into the development of novel targeted therapies across HPV-related cancers. Mol Cancer Res; 15(11); 1542-50. ©2017 AACR.