末梢嗅覚ニューロン由来BACE1の微分空間的発現は、β-アミロイドオリゴマーの領域特異的蓄積により嗅覚障害を誘導します

嗅覚機能障害は、アルツハイマー病（AD）を含む神経変性疾患に関連する一般的な症状です。末梢嗅覚器官がAD病理に伴う嗅覚機能障害に関与していることを示唆する証拠が存在しますが、根本的なメカニズムは完全には理解されていません。行動検査を使用して確認されたように、スウェーデンの変異体型のヒトアミロイド前駆体タンパク質を過剰発現するトランスジェニックマウスは、認知障害の証拠の前に嗅覚障害を示しました。チロシンヒドロキシラーゼの発現を測定することにより、TG2576マウスの嗅球（OB）の特定の領域、特に腹側部分は、ADの初期段階からの周囲領域のドーパミン作動性ニューロンの数の有意な減少を示すことが観察されました。これらの嗅覚障害とAD関連の病理との間の直接的な結合を確認するために、βサイトアミロイド前駆体タンパク質切断酵素1（BACE1） - Aβ遺伝子およびβ-アミロイドペプチド（Aβ）の開始酵素、ADの乳母マークが分析されました。BACE1発現の増加は、OBの腹側領域におけるアミロイド-β（Aβ）オリゴマーの上昇と一致することがわかりました。さらに、嗅上皮（OE）、特に嗅覚感覚ニューロン（OSN）の軸索がOBの腹部/房状細胞の樹状突起の樹状突起と直接的なつながりを持っている外尿症は、厚さと細胞数の両方で大幅な減少を示しました。初期段階で。この結果は、OEにおけるAβオリゴマー毒性がOSNの数の減少と嗅覚系の機能障害を引き起こした可能性があることを示唆しています。最初に、末梢嗅覚系における局所損傷の不均衡なレベルが、CNS内で損傷する前にAβオリゴマーの蓄積が発生するADの特定の症状である可能性があることを実証しました。ADの進行の初期の嗅覚系におけるこの地域の損傷は、AD関連の病理学的異常とAD患者に見られる嗅覚機能障害と密接に関連している可能性があります。

Olfactory dysfunction is a common symptom associated with neurodegenerative diseases including Alzheimer's disease (AD). Although evidence exists to suggest that peripheral olfactory organs are involved in the olfactory dysfunction that accompanies AD pathology, the underlying mechanisms are not fully understood. As confirmed using behavioral tests, transgenic mice overexpressing a Swedish mutant form of human amyloid precursor proteins exhibited olfactory impairments prior to evidence of cognitive impairment. By measuring the expression of tyrosine hydroxylase, we observed that specific regions of the olfactory bulb (OB) in Tg2576 mice, specifically the ventral portion exhibited significant decreases in the number of dopaminergic neurons in the periglomerular regions from the early stage of AD. To confirm the direct linkage between these olfactory impairments and AD-related pathology, β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1 (BACE1)-the initiating enzyme in Aβ genesis-and β-amyloid peptide (Aβ), hallmarks of AD were analyzed. We found that an increase in BACE1 expression coincided with an elevation of amyloid-β (Aβ) oligomers in the ventral region of OB. Moreover, olfactory epithelium (OE), in particular the ectoturbinate in which axons of olfactory sensory neurons (OSNs) have direct connections with the dendrites of mitral/tufted cells in the ventral part of OB, exhibited significant decreases in both thickness and cell number even at early stages. This result suggests that Aβ oligomer toxicity in the OE may have induced a decline in the number of OSNs and functional impairment of the olfactory system. We first demonstrated that disproportionate levels of regional damage in the peripheral olfactory system may be a specific symptom of AD with Aβ oligomer accumulation occurring prior to damage within the CNS. This regional damage in the olfactory system early in the progression of AD may be closely related to AD-related pathological abnormality and olfactory dysfunction found in AD patients.