ガウス加速分子動力学法を介したヒトムオピオイド受容体のアゴニスト/拮抗薬メカニズムの分子基盤を理解する

オピエートアルカロイドの最も強力な鎮痛および中毒性の特性は、μオピオイド受容体（MOR）によって媒介されます。MORは、20世紀に薬物標的として広く調査されており、さまざまな効果の複数の化合物が特定されています。分子動力学とガウス加速分子動力学技術を使用して、Bu72（アゴニスト）およびβ-フナルトレキサミン（拮抗薬）へのMORの結合メカニズムを特定しました。私たちのアプローチは、MORSの34残基（Lys209-Phe221およびILE301-Cys321）が2つの化合物がMORの活性部位に結合できるようにする重要な領域であることを理論的に示唆しています。MorsがHoloの形にあったとき、重要な領域は開かれた立体構造にありました。MORがAPO形式になったとき、重要な領域は閉じた立体構造にありました。重要な領域は、新しいMORアゴニストと拮抗薬の選択性に責任がある可能性があります。

The most powerful analgesic and addictive properties of opiate alkaloids are mediated by the μ opioid receptor (MOR). The MOR has been extensively investigated as a drug target in the twentieth century, with numerous compounds of varying efficacy being identified. We employed molecular dynamics and Gaussian accelerated molecular dynamics techniques to identify the binding mechanisms of MORs to BU72 (agonist) and β-funaltrexamine (antagonist). Our approach theoretically suggests that the 34 residues (Lys209-Phe221 and Ile301-Cys321) of the MORs were the key regions enabling the two compounds to bind to the active site of the MORs. When the MORs were in the holo form, the key region was in the open conformation. When the MORs were in the apo form, the key region was in the closed conformation. The key region might be responsible for the selectivity of new MOR agonists and antagonists.