健康な被験者における10フェーズエスカレーションプラセボ対照研究の遡及的曝露/反応分析に基づく2'-O-メトキシエチル修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドのQT延長の欠如

10個の2'-O-メトキシエチル修飾（2'-MOE）アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASOS）のQT延長の可能性は、健康な被験者のフェーズ1臨床研究からのデータを使用した暴露/反応（ER）分析を介して遡及的に評価されました。すべてのフェーズ1の研究は、健康な被験者におけるASOSの安全性、忍容性、薬物動態（PK）、および薬力学を評価するために設計された二重盲検、プラセボ対照、単一および複数の昇順の用量研究でした。これらの研究の活性投与量は、単一および複数の昇順用量コホートで皮下（SC）注入によって投与される50〜450 mgの範囲でした。10の研究のうち2つには、最大600 mgの2時間の静脈内（IV）注入も含まれていました。心電図（ECG）測定は、ベースラインおよび選択された時点（TMAXを含む）で実行されました。ベースライン（ΔQTCF）と平均時間扱われたプラセボ（ΔΔQTCF）が修正されたQTCF間隔の相関は、線形混合効果アプローチを使用して評価された場合にPK血漿曝露とPK血漿曝露を評価しました。健康な被験者の血漿濃度の増加に関連するQTC延長の証拠はありませんでした。これには、IV注入により最大450 mgのSCまたは600 mgを投与する治療による曝露、およびΔQTCFおよびΔQTCFの両方で評価される治療用量の4〜20倍の濃度が含まれます。薬物血漿濃度とΔΔQTCFの関係のER分析は、回帰線の勾配がゼロに近く、90％信頼区間の上限が臨床治療用ドースの観察された（または予測された）CMAX（2×CMAX）の2倍の2倍の上限であることを示しました（IE、臨床的臨床臨床濃度は10以下であることがあります。したがって、フェーズ1研究で評価された10の2'-MoE ASOのいずれかについて、QT延長に対する濃度依存の効果は観察されませんでした。これらの結果は、2'-MoE ASOが化学クラスとして、臨床的に関連する用量レベルでQT延長を引き起こさないことを確認しました。

The potential of QT prolongation of ten 2'-O-methoxyethyl-modified (2'-MOE) antisense oligonucleotides (ASOs) was evaluated retrospectively via exposure/response (ER) analysis using data from Phase 1 clinical studies in healthy subjects. All Phase 1 studies were double-blind, placebo-controlled, single and multiple ascending dose studies designed to assess the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), and pharmacodynamics of the ASOs in healthy subjects. The active doses in these studies ranged from 50 to 450 mg administered by subcutaneous (SC) injection in single and multiple ascending dose cohorts. Two of the ten studies also included 2-h intravenous (IV) infusions up to 600 mg. Electrocardiogram (ECG) measurements were performed at baseline and selected time points (including Tmax). The correlation between QTcF intervals corrected for baseline (ΔQTcF) and the mean time-matched placebo (ΔΔQTcF) with PK plasma exposure when available was evaluated using a linear mixed-effects approach. There was no evidence for QTc prolongation associated with increasing plasma concentrations in healthy subjects, including exposures with treatment up to 450 mg administered SC or 600 mg by IV infusions, and concentrations that are 4-20 times the Cmax of the therapeutic dose, as assessed by both ΔQTcF and ΔΔQTcF. The ER analysis of the relationship between drug plasma concentration and ΔΔQTcF showed that the slope of the regression line was close to zero, and the upper bound of the 90% confidence interval at twice the mean observed (or predicted) Cmax (2 × Cmax) of the clinical therapeutic dose (ie, the highest clinically relevant plasma concentration) was well below 10 ms for all 10 compounds evaluated. Therefore, no concentration-dependent effect on QT prolongation was observed for any one of the ten 2'-MOE ASOs evaluated in Phase 1 studies. These results confirmed that 2'-MOE ASOs, as a chemical class, do not cause QT prolongation at clinically relevant dose levels.