ビリナパントは、高レベルのCIAPからカルボプラチン療法でプラチナ耐性癌を感作します

プラチナ薬は、高悪性度の漿液性卵巣癌を含む多くの癌の最前線療法です。臨床的には、高悪性度の漿液性癌はカルボプラチンに対して明らかな完全な反応を示しますが、腫瘍は常に再発し、プラチナ薬に対する反応は時間とともに減少します。標準的なケアは、プラチナ耐性疾患を有しているとラベル付けされているこれらの患者へのプラチナ薬物の再投与を禁止しています。この段階では、患者は非プラチナ剤で治療され、結果はしばしば貧弱です。ここで提示された生体内およびin vitroのデータは、この臨床ドグマに挑戦するべきであることを示しています。プラチナ薬物は、治療耐性腫瘍の亜集団によって搾取されたプラチナ抵抗性のメカニズムを特異的に標的とする薬剤と組み合わされている限り、プラチナ耐性癌の場合でも効果的な治療法になります。アポトーシスタンパク質CIAP1および2（CIAP）の高レベルの細胞阻害剤は、高悪性度漿液性および非高グレードの漿液性プラチナ耐性癌の最大50％で検出されました。CIAPタンパク質はプラチナ耐性を誘発する可能性があり、それらは薬物ビリナパントで効果的に分解されます。20μgの腫瘍ライセートあたり22.4 ng以上のCIAPを持つ白金耐性腫瘍では、ビリナパントとカルボプラチンの組み合わせが癌の除去に効果的でした。私たちの調査結果は、白金耐性癌の患者に新しい個別化された治療オプションを提供します。カルボプラチンと組み合わせたビリナパントの有効性は、臨床試験で高悪性度漿液性癌患者でテストする必要があります。

Platinum drugs are the frontline therapy in many carcinomas, including high-grade serous ovarian cancers. Clinically, high-grade serous carcinomas have an apparent complete response to carboplatin, but tumors invariably recur and response to platinum drugs diminishes over time. Standard of care prohibits re-administration of platinum drugs to these patients who are labeled as having platinum-resistant disease. In this stage patients are treated with non-platinum agents and outcomes are often poor. In vivo and in vitro data presented here demonstrate that this clinical dogma should be challenged. Platinum drugs can be an effective therapy even for platinum-resistant carcinomas as long as they are combined with an agent that specifically targets mechanisms of platinum resistance exploited by the therapy-resistant tumor subpopulations. High levels of cellular inhibitor of apoptosis proteins cIAP1 and 2 (cIAP) were detected in up to 50% of high-grade serous and non-high-grade serous platinum-resistant carcinomas. cIAP proteins can induce platinum resistance and they are effectively degraded with the drug birinapant. In platinum-resistant tumors with ≥22.4 ng of cIAP per 20 μg of tumor lysate, the combination of birinapant with carboplatin was effective in eliminating the cancer. Our findings provide a new personalized therapeutic option for patients with platinum-resistant carcinomas. The efficacy of birinapant in combination with carboplatin should be tested in high-grade serous carcinoma patients in a clinical trial.