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ACS applied materials & interfaces2017Sep06Vol.9issue(35)

ε-ポリリシンを使用した熱感受性ヘパリン - ポロキサマーヒドロゲルの二重調節:子宮内膜損傷の創傷治癒を促進するための生物接着性と制御されたKGF放出

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文献タイプ:
  • Journal Article
概要
Abstract

ヒドロゲルは、子宮内膜損傷後の子宮内接着を防ぐための効果的なサポートマトリックスとして使用されただけでなく、いくつかの治療薬、特に成長因子の放出を維持するための足場としても機能しました。しかし、子宮内膜粘液の急速な回転のため、損傷した子宮内膜空洞における治療薬の保持不良と吸収不良は、その薬理学的効果を妨げる2つの重要な要因でした。本明細書では、ヘパリン修飾ポロキサマー(HP)をマトリックス材料として、ε-ポリリシン(EPL)を機能賦形剤として使用することにより、粘液接着ヒドロゲルを記述した。さまざまなEPL-HPヒドロゲル製剤は、レオロジー評価と粘膜接着研究によってスクリーニングされています。EPL-HPヒドロゲルのレオロジーおよび粘膜粘着性特性は、製剤中のEPLの量を変更することにより、簡単に制御されることがわかった。90μg/mLのEPL(EPL-HP-90)を備えたEPL-HPヒドロゲルの貯蔵弾性率は、3.18 Nに上昇する接着力に従って(HPヒドロゲルより10倍高く)、1.9×105 Paに上昇しました。。さらに、EPL-HPヒドロゲルからのモデル薬ケラチノサイト成長因子(KGF)のin vitro放出は、HPヒドロゲルと比較してEPLを添加することにより有意に加速されました。強力な粘膜接着能力とEPL-HP-90の加速薬放出挙動の両方により、子宮内腔に8時間の投与後に子宮の基底層と子宮内膜腺によって吸収されるカプセル化されたKGFが多くなりました。一方、損傷した子宮内の子宮内膜の形態は、KGF-EPL-HP-90ヒドロゲルによる3日間の治療後にかなり修復されました。KGF-HP基と比較して、子宮内膜上皮細胞と腺の増殖だけでなく、再生された子宮内膜における血管新生も、KGF-EPL-HP-90ヒドロゲルによる治療後に明らかに増強されました。あるいは、損傷した子宮内膜の細胞アポトーシスは、KGF-EPL-HP-90ヒドロゲルによる治療後に有意に阻害されました。全体として、適切なKGFリリースプロファイルを備えた粘液接着型EPL-HPヒドロゲルは、損傷した子宮内膜を修復するためにHPヒドロゲルだけよりも有望なアプローチである可能性があります。

ヒドロゲルは、子宮内膜損傷後の子宮内接着を防ぐための効果的なサポートマトリックスとして使用されただけでなく、いくつかの治療薬、特に成長因子の放出を維持するための足場としても機能しました。しかし、子宮内膜粘液の急速な回転のため、損傷した子宮内膜空洞における治療薬の保持不良と吸収不良は、その薬理学的効果を妨げる2つの重要な要因でした。本明細書では、ヘパリン修飾ポロキサマー(HP)をマトリックス材料として、ε-ポリリシン(EPL)を機能賦形剤として使用することにより、粘液接着ヒドロゲルを記述した。さまざまなEPL-HPヒドロゲル製剤は、レオロジー評価と粘膜接着研究によってスクリーニングされています。EPL-HPヒドロゲルのレオロジーおよび粘膜粘着性特性は、製剤中のEPLの量を変更することにより、簡単に制御されることがわかった。90μg/mLのEPL(EPL-HP-90)を備えたEPL-HPヒドロゲルの貯蔵弾性率は、3.18 Nに上昇する接着力に従って(HPヒドロゲルより10倍高く)、1.9×105 Paに上昇しました。。さらに、EPL-HPヒドロゲルからのモデル薬ケラチノサイト成長因子(KGF)のin vitro放出は、HPヒドロゲルと比較してEPLを添加することにより有意に加速されました。強力な粘膜接着能力とEPL-HP-90の加速薬放出挙動の両方により、子宮内腔に8時間の投与後に子宮の基底層と子宮内膜腺によって吸収されるカプセル化されたKGFが多くなりました。一方、損傷した子宮内の子宮内膜の形態は、KGF-EPL-HP-90ヒドロゲルによる3日間の治療後にかなり修復されました。KGF-HP基と比較して、子宮内膜上皮細胞と腺の増殖だけでなく、再生された子宮内膜における血管新生も、KGF-EPL-HP-90ヒドロゲルによる治療後に明らかに増強されました。あるいは、損傷した子宮内膜の細胞アポトーシスは、KGF-EPL-HP-90ヒドロゲルによる治療後に有意に阻害されました。全体として、適切なKGFリリースプロファイルを備えた粘液接着型EPL-HPヒドロゲルは、損傷した子宮内膜を修復するためにHPヒドロゲルだけよりも有望なアプローチである可能性があります。

Hydrogel was not only used as an effective support matrix to prevent intrauterine adhesion after endometrial injury but also served as scaffold to sustain release of some therapeutics, especially growth factor. However, because of the rapid turnover of the endometrial mucus, the poor retention and bad absorption of therapeutic agents in damaged endometrial cavity were two important factors hindering their pharmacologic effect. Herein, a mucoadhesive hydrogel was described by using heparin-modified poloxamer (HP) as the matrix material and ε-polylysine (EPL) as functional excipient. Various EPL-HP hydrogels formulations are screened by rheological evaluation and mucoadhesion studies. It was found that the rheological and mucoadhesive properties of EPL-HP hydrogels were easily controlled by changing the amount of EPL in formulation. The storage modulus of EPL-HP hydrogel with 90 μg/mL of EPL (EPL-HP-90) was elevated to be 1.9 × 105 Pa, in accordance with the adhesion force rising to 3.18 N (10-fold higher than HP hydrogels). Moreover, in vitro release of model drug keratinocyte growth factor (KGF) from EPL-HP hydrogel was significantly accelerated by adding EPL in comparison with HP hydrogel. Both strong mucoadhesive ability and the accelerated drug release behavior for EPL-HP-90 made more of the encapsulated KGF absorbed by the uterus basal layer and endometrial glands after 8 h of administration in uterus cavity. Meanwhile, the morphology of endometrium in the injured uterus was repaired well after 3 d of treatment with KGF-EPL-HP-90 hydrogels. Compared with KGF-HP group, not only proliferation of endometrial epithelial cell and glands but also angiogenesis in the regenerated endometrium was obviously enhanced after treatment with KGF-EPL-HP-90 hydrogels. Alternatively, the cellular apoptosis in the damaged endometrium was significantly inhibited after treatment with KGF-EPL-HP-90 hydrogels. Overall, the mucoadhesive EPL-HP hydrogel with a suitable KGF release profile may be a more promising approach than HP hydrogel alone to repair the injured endometrium.

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