脳小血管疾患は、ユビキチンプロテアソーム系の調節不全と特定の脳領域の他の主要な細胞経路に関連しています

背景/目的：大脳小血管疾患（SVD）は、脳室周囲の白質（WM）の変化によって特徴付けられ、年齢依存性認知症の2番目に一般的な形態である血管性認知症につながる可能性があります。この疾患の病因はよく理解されていないままであり、その分子基盤の研究は限られています。SVD患者における解剖された死後脳組織の遺伝子発現をプロファイリングし、非神経コントロールの組織と比較することにより、SVDの病因に関与する遺伝子とプロセスを特定して新しい病原性洞察を得ることを目指しました。 方法：5つのSVD症例と5つの非影響を受けたコントロール症例からの視床、大脳基底核、および海馬を含む基底核と同様に、前頭、側頭、および後頭部葉から解剖された死後脳組織サンプルでゲノム全体の発現分析を実施しました。異なる発現遺伝子に関連する細胞経路は、各脳領域で個別に同定されました。 結果：この分析では、前頭葉と視床が発現が大幅に変化した遺伝子の数が最も多いことを示す領域の違いを明らかにしました。遺伝子発現の変化に関連する生物学的機能と経路は、脳領域固有の欠陥経路を描写しました。細胞外マトリックスと受容体の相互作用の増加や細胞接着分子の増加などの血管関連機能が、すべての領域で強化されました。炎症とアポトーシスは、特に基底核および側頭領域および後頭部領域で誘導されました。興味深いことに、ユビキチン依存性タンパク質分解（ユビキチンプロテアソーム系）経路に関連する遺伝子は、前頭葉および視床でダウンレギュレートされ、タンパク質凝集体の形成につながりました。 結論：この分析は、脳領域固有の分子プロセスを解読して、SVD病理学の現在の知識を高め、新しい潜在的な治療標的を決定します。

BACKGROUND/AIMS: Cerebral small vessel disease (SVD) is characterized by periventricular white matter (WM) changes and can lead to vascular dementia, the second most common form of age-dependent dementia. The pathogenesis of the disease remains poorly understood, and studies of its molecular basis are limited. By profiling gene expression of dissected postmortem brain tissue in SVD patients and comparisons with tissue of nonneurological controls, we aimed to identify genes and processes that are involved in the pathogenesis of SVD to gain new pathogenetic insights. METHODS: We performed genome-wide expression analyses in postmortem brain tissue samples dissected from frontal, temporal, and occipital lobes as well as basal nuclei comprising thalamus, basal ganglia, and hippocampus from 5 SVD cases and 5 nonaffected control cases. Cellular pathways associated with differently expressed genes were identified in each brain region individually. RESULTS: This analysis disclosed regional differences, with frontal lobe and thalamus showing the highest numbers of genes with significantly altered expression. Biological functions and pathways associated with changed gene expression depicted brain area-specific defective pathways. Vessel-associated functions, such as increased extracellular matrix-receptor interactions and cell adhesion molecules, were enhanced in all regions. Inflammation and apoptosis were induced particularly in basal nuclei and temporal and occipital regions. Interestingly, genes associated with the ubiquitin-dependent proteolysis (ubiquitin proteasome system) pathway were downregulated in the frontal lobe and in the thalamus, leading to the formation of protein aggregates. CONCLUSION: This analysis deciphers brain region-specific molecular processes to increase the present knowledge of SVD pathology and determine new potential therapeutic targets.