哺乳類は内因性の遺伝毒性ホルムアルデヒドを一炭素代謝に迂回させます

葉酸駆動型の1炭素（1C）サイクルは、ヌクレオチドとアミノ酸の合成とエピジェネティックな修飾を可能にする細胞の基本的な代謝ハブです。また、このサイクルは、生物がかなりの量で生成する強力なタンパク質およびDNA架橋剤であるホルムアルデヒドを放出する可能性があります。ここでは、このサイクルの必須補因子であるテトラヒドロ葉酸の補給、およびその他の酸化を起こしやすい葉酸誘導体が、ホルムアルデヒドを解毒できない、またはDNA架橋修復を欠くヒト、マウス、鶏の細胞を殺すことを示しています。特に、ホルムアルデヒドは葉酸骨の酸化的分解から生成されます。さらに、ヒト細胞のホルムアルデヒド解毒は形成を生成し、それによってヌクレオチド合成を促進することがわかります。この1Cユニットの供給は、1Cユニットの主な供給源であるセリンを使用できない細胞の成長を維持するのに十分です。これらの発見は、ホルムアルデヒドの予期しない源を特定し、より一般的には、この遍在性内因性ジェノトキシンの解毒が、本質的な代謝を維持できる良性1Cユニットを作成することを示しています。

The folate-driven one-carbon (1C) cycle is a fundamental metabolic hub in cells that enables the synthesis of nucleotides and amino acids and epigenetic modifications. This cycle might also release formaldehyde, a potent protein and DNA crosslinking agent that organisms produce in substantial quantities. Here we show that supplementation with tetrahydrofolate, the essential cofactor of this cycle, and other oxidation-prone folate derivatives kills human, mouse and chicken cells that cannot detoxify formaldehyde or that lack DNA crosslink repair. Notably, formaldehyde is generated from oxidative decomposition of the folate backbone. Furthermore, we find that formaldehyde detoxification in human cells generates formate, and thereby promotes nucleotide synthesis. This supply of 1C units is sufficient to sustain the growth of cells that are unable to use serine, which is the predominant source of 1C units. These findings identify an unexpected source of formaldehyde and, more generally, indicate that the detoxification of this ubiquitous endogenous genotoxin creates a benign 1C unit that can sustain essential metabolism.