変性老化におけるミトコンドリアのダイナミクスと機能障害を調査するためのマルチメトッド計算シミュレーションアプローチ

生体局の研究は、ミトコンドリア機能障害と生物学的老化の複雑な関係に大きく焦点を当てています。特に、老化のミトコンドリアフリーラジカル理論（MFRTA）はよく受け入れられています。しかし、この理論は、反応性酸素種（ROS）の最小限の増加が本質的に完全に有害ではなく、適切な細胞状況下でさえ有益であることを示す最近の研究によって挑戦されています。機能システムのコンテキストでこれらの重要かつ非直感的な観察結果を評価するために、線虫カエノルハブディスティスエレガンで観察されているように、他の重要なミトコンドリアストレス応答経路を含めることにより、MFRTAの焦点を拡大するためにシリコのアプローチを採用しました。これらには、ミトコンドリアの展開タンパク質応答（UPRMT）、ミトコンドリアの生合成とオートファジーダイナミクス、関連するDAF-16およびSKN-1軸、およびNAD+依存性のデアセチラーゼ活性が含まれます。これらの経路を統合するために、論理的に導出された通常の微分方程式の確率的系系系環境にエージェントベースの要素を含むマルチレベルのハイブリッドモデリングパラダイムを開発し、エネルギー的に要求する細胞の集団内で老化したミトコンドリア表現型をシミュレートします。シミュレーション実験により、NAD+とATPの両方の減少やROSの増加など、通常の老化に伴う生理学的パラメーターの正確な予測が経過しました。さらに、インシリコ系は、さまざまな薬理学（ラパマイシン、プテロスチルベン、パラコート）および遺伝的（例えば、SKN-1、DAF-16、SOD-2）スキームを使用して実質的に乱れています。筋肉の健康スパン。

Research in biogerontology has largely focused on the complex relationship between mitochondrial dysfunction and biological aging. In particular, the mitochondrial free radical theory of aging (MFRTA) has been well accepted. However, this theory has been challenged by recent studies showing minimal increases in reactive oxygen species (ROS) as not entirely deleterious in nature, and even beneficial under the appropriate cellular circumstances. To assess these significant and nonintuitive observations in the context of a functional system, we have taken an in silico approach to expand the focus of the MFRTA by including other key mitochondrial stress response pathways, as they have been observed in the nematode Caenorhabditis elegans. These include the mitochondrial unfolded protein response (UPRmt ), mitochondrial biogenesis and autophagy dynamics, the relevant DAF-16 and SKN-1 axes, and NAD+ -dependent deacetylase activities. To integrate these pathways, we have developed a multilevel hybrid-modeling paradigm, containing agent-based elements among stochastic system-dynamics environments of logically derived ordinary differential equations, to simulate aging mitochondrial phenotypes within a population of energetically demanding cells. The simulation experiments resulted in accurate predictions of physiological parameters over time that accompany normal aging, such as the declines in both NAD+ and ATP and an increase in ROS. Additionally, the in silico system was virtually perturbed using a variety of pharmacological (e.g., rapamycin, pterostilbene, paraquat) and genetic (e.g., skn-1, daf-16, sod-2) schemes to quantitate the temporal alterations of specific mechanistic targets, supporting insights into molecular determinants of aging as well as cytoprotective agents that may improve neurological or muscular healthspan.