霊長類におけるFC修飾PCSK9モノクローナル抗体の半減期の増加と強化

ブロッキングプロタンパク質コンバーターゼサブチリシンケキシンケキシンタイプ9（PCSK9）は、低密度リポタンパク質受容体（LDLR）に結合することができ、血漿LDLレベルが大きく低下する可能性があります。2つの抗PCKS9モノクローナル抗体（MAB）、アリロクマブとエボロクマブは、2015年にFDAによって承認されました。推奨用量は、アリロクマブでは2週間ごとに75 mgから150 mg、2週間ごとに140mg、またはエロロクマブで1か月に140mgです。この研究は、生物学的に優れた分子を生成するために、IgG1抗PCKS9 mAbであるF0016Aの薬物動態特性を改善しようとしました。事前知識に基づいて、FCフラグメントに2つまたは3つのアミノ酸置換を含むいくつかのバリアントを設計しました。FC修飾MABは、FCRNへの結合の増加を示し、in vivoでの血清半減期が長期にわたり、有効性が向上しました。これらの結果は、FC修飾抗PCKS9抗体が、血液へのリサイクルを改善することにより、抗体の投与量が少ないか低いかを可能にする可能性があることを示しています。

Blocking proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9) binding to low-density lipoprotein receptor (LDLR) can profoundly lower plasma LDL levels. Two anti-PCKS9 monoclonal antibodies (mAbs), alirocumab and evolocumab, were approved by the FDA in 2015. The recommended dose is 75 mg to 150 mg every two weeks for alirocumab and 140mg every two weeks or 420 mg once a month for evolocumab. This study attempted to improve the pharmacokinetic properties of F0016A, an IgG1 anti-PCKS9 mAb, to generate biologically superior molecules. We engineered several variants with two or three amino acid substitutions in the Fc fragment based on prior knowledge. The Fc-modified mAbs exhibited increased binding to FcRn, resulting in prolonged serum half-life and enhanced efficacy in vivo. These results demonstrate that Fc-modified anti-PCKS9 antibodies may enable less frequent or lower dosing of antibodies by improved recycling into the blood.