ZEB2は、中脳のドーパミン作動性軸索の成長と標的神経支配の負の調節因子です

神経接続には、ニューロンの分化、軸索の成長、および正確な標的神経支配が必要です。中脳のドーパミン作動性ニューロンは、亜流経路を介して線条体への自発運動を調節するために投影されます。これらのニューロンの仕様と分化は広く研究されていますが、中脳ドーパミン作動性軸索の成長と標的神経支配を調節する分子メカニズムはそれほど明確ではありません。ここでは、転写因子Zeb2細胞がSMADシグナルを抑制して、中脳ドーパミン作動性軸索の成長と標的神経支配を制限することを示します。ZEB2レベルは、BMP経路成分が上方制御されるドーパミン作動性軸索の成長期間中に、胚性げっ歯類中脳でダウンレギュレートされます。ZEB2の実験的ノックダウンは、BMP-SMAD依存性の軸索成長の増加につながります。その結果、条件付きZEB2（ネスチン-CREベースの）ノックアウトマウスでは、中脳ドーパミン作動性ニューロンの数が増加することなく、線条体のドーパミン作動性過敏症があります。したがって、これらの発見は、中枢神経系の発達中の中脳ドーパミン作動性軸索の成長の調節のための新しいメカニズムを明らかにしています。

Neural connectivity requires neuronal differentiation, axon growth, and precise target innervation. Midbrain dopaminergic neurons project via the nigrostriatal pathway to the striatum to regulate voluntary movement. While the specification and differentiation of these neurons have been extensively studied, the molecular mechanisms that regulate midbrain dopaminergic axon growth and target innervation are less clear. Here we show that the transcription factor Zeb2 cell-autonomously represses Smad signalling to limit midbrain dopaminergic axon growth and target innervation. Zeb2 levels are downregulated in the embryonic rodent midbrain during the period of dopaminergic axon growth, when BMP pathway components are upregulated. Experimental knockdown of Zeb2 leads to an increase in BMP-Smad-dependent axon growth. Consequently there is dopaminergic hyperinnervation of the striatum, without an increase in the numbers of midbrain dopaminergic neurons, in conditional Zeb2 (Nestin-Cre based) knockout mice. Therefore, these findings reveal a new mechanism for the regulation of midbrain dopaminergic axon growth during central nervous system development.