ランクL誘発性破骨細胞形成と骨芽細胞の分化に対するニコロサミドの同時阻害効果

骨粗鬆症や関節リウマチを含む骨破壊疾患は、骨芽細胞形成と骨砕屑性の不均衡によって引き起こされます。NF-κB経路の阻害は、破骨細胞形成の減少の原因でした。最近、多くの研究は、FDAであるニクロサミドがAntihelminth薬を承認し、NF-κBシグナル伝達経路を標的とすることにより前立腺および乳癌細胞の成長を阻害することを示しました。この研究では、in vitroでの骨芽細胞の分化と機能に対するニコロサミドの効果を評価しました。RANKL誘発性マウス脱骨細胞前駆細胞RAW264.7およびRANKL刺激の原発性マウス骨髄由来マクロファージ（BMM）において、ニクロサミドは、トラップ陽性多核形成オスクラストと復元ピットの間のトラップ陽性マルチ核化眼の形成と0.5Umの間の形成の形成を用量依存的に阻害しました。そして1um。さらに、ニコロサミドは、TRAF-6、ERK1/ 2、JNKおよびNF-κB活性化との干渉により、M-CSF/ RANKL刺激BMMの活性化T細胞C1（NFATC1）および破骨細胞分化関連遺伝子の核因子の発現を抑制しました。経路。しかし、ニクロサミドの細胞毒性効果は、骨芽細胞前駆細胞株、MC3T3-E1におけるカスパーゼ-3活性化を介したアポトーシスの増加を伴う骨砕屑性（0.5-1UM）を阻害するための有効濃度で明らかに現れました。ニコサミドはまた、MC3T3-E1におけるALP活性、骨鉱化、および骨芽細胞分化関連遺伝子の発現を阻害しました。したがって、我々の発見は、骨に対するニクロサミドの効果を、治療治療に適用する前に考慮しなければならないという新しい立場を示唆しています。

The bone destruction disease including osteoporosis and rheumatoid arthritis are caused by the imbalance between osteoblastogenesis and osteoclastogenesis. Inhibition of the NF-κB pathway was responsible for decreased osteoclastogenesis. Recently many studies indicated that niclosamide, the FDA approved an antihelminth drug, inhibits prostate and breast cancer cells growth by targeting NF-κB signaling pathways. This study evaluated the effects of niclosamide on osteoclast and osteoblast differentiation and function in vitro. In RANKL-induced murine osteoclast precursor cell RAW264.7 and M-CSF/RANKL-stimulated primary murine bone marrow-derived macrophages (BMM), niclosamide dose-dependently inhibited the formation of TRAP-positive multinucleated osteoclasts and resorption pits formation between 0.5uM and 1uM. In addition, niclosamide suppressed the expression of nuclear factor of activated T cells c1 (NFATc1) and osteoclast differentiated-related genes in M-CSF/ RANKL-stimulated BMM by interference with TRAF-6, Erk1/2, JNK and NF-κB activation pathways. However, the cytotoxic effects of niclosamide obviously appeared at the effective concentrations for inhibiting osteoclastogenesis (0.5-1uM) with increase of apoptosis through caspase-3 activation in osteoblast precursor cell line, MC3T3-E1. Niclosamide also inhibited ALP activity, bone mineralization and osteoblast differentiation-related genes expression in MC3T3-E1. Therefore, our findings suggest the new standpoint that niclosamide's effects on bones must be considered before applying it in any therapeutic treatment.