シスプラチンによる化学療法：in vitroおよびin vivoでの癌細胞の細胞内pHおよび代謝環境への洞察

シスプラチンは癌化学療法において中心的な役割を果たしていますが、この薬物に対する細胞反応のメカニズムは未開拓です。本研究は、細胞内pH（PHI）、細胞生体エネルギー、およびシスプラチンに対する子宮頸がんの反応との関係を示しています。PHIは、遺伝的にエンコードされたセンサーsypher2を使用して測定され、代謝状態は内因性補因子NAD（P）HおよびFADの蛍光強度と寿命によってアクセスされました。私たちのデータは、シスプラチンが治療後早期に細胞質の酸性化を誘導するという概念をサポートしています。in vitroでは、初期の酸性化後にアルカリ性PHIを回復および維持する細胞の能力が、大幅に減少した速度で生存および増殖するか、細胞死を受けるという細胞の決定を媒介する重要な要因であることを明らかにしました。さらに、in vitroおよびin vivoでの長期療法の後にPhi酸性化が発生することを初めて示しました。解糖から酸化的代謝への代謝シフトは、in vitroおよびin vivoでの癌細胞の成長のシスプラチン誘発性阻害に伴いました。全体として、これらの発見は、個々の細胞と腫瘍の治療に対する反応性の根底にあるメカニズムの理解に貢献し、新しい治療戦略を開発するのに役立ちます。

Although cisplatin plays a central role in cancer chemotherapy, the mechanisms of cell response to this drug have been unexplored. The present study demonstrates the relationships between the intracellular pH (pHi), cell bioenergetics and the response of cervical cancer to cisplatin. pHi was measured using genetically encoded sensor SypHer2 and metabolic state was accessed by fluorescence intensities and lifetimes of endogenous cofactors NAD(P)H and FAD. Our data support the notion that cisplatin induces acidification of the cytoplasm early after the treatment. We revealed in vitro that a capacity of cells to recover and maintain alkaline pHi after the initial acidification is the crucial factor in mediating the cellular decision to survive and proliferate at a vastly reduced rate or to undergo cell death. Additionally, we showed for the first time that pHi acidification occurs after prolonged therapy in vitro and in vivo, and this, likely, favors metabolic reorganization of cells. A metabolic shift from glycolysis towards oxidative metabolism accompanied the cisplatin-induced inhibition of cancer cell growth in vitro and in vivo. Overall, these findings contribute to an understanding of the mechanisms underlying the responsiveness of an individual cell and tumor to therapy and are valuable for developing new therapeutic strategies.