化学的にスモイル化されたヒストンH4は、LSD1-腸の複合体による核核内脱メチル化を刺激します

リジン特異的デメチラーゼ1（LSD1）は、ヒストンH3のモノおよびジメチル化Lys4を脱メチル化することにより、真核生物遺伝子活性を下方制御します。ヒストン翻訳後修飾（PTM）を使用してLSD1の生化学的クロストークを解明することは、ヒトがんのLSD1ターゲット治療薬を開発するために不可欠です。特定のメチル化およびスモイル化ヒストンを含む半合成ヌクレオソームを使用したLSD1活性の小さなユビキチン様修飾因子（SUMO）駆動型調節を尋問しました。遺伝子抑制に関連する修飾であるスモイル化ヒストンH4（SUH4）を含むヌクレオソームは、コアストのSUMO相互作用モチーフに依存するメカニズムによってLSD1活性を刺激することを発見しました。さらに、SUH4の刺激効果は空間的に限られており、隣接する非umoylatedヌクレオソームの脱メチル化には及ばなかった。したがって、SUMOによるヒストン修飾は、発達的に重要なLSD1-共有複合体による核核内脱メチル化を刺激する最初のPTMとして特定しました。

Lysine-specific demethylase 1 (LSD1) downregulates eukaryotic gene activity by demethylating mono- and dimethylated Lys4 in histone H3. Elucidating the biochemical crosstalk of LSD1 with histone post-translational modifications (PTMs) is essential for developing LSD1-targeted therapeutics in human cancers. We interrogated the small ubiquitin-like modifier (SUMO)-driven regulation of LSD1 activity with semisynthetic nucleosomes containing site-specifically methylated and sumoylated histones. We discovered that nucleosomes containing sumoylated histone H4 (suH4), a modification associated with gene repression, stimulate LSD1 activity by a mechanism dependent upon the SUMO-interaction motif in CoREST. Furthermore, the stimulatory effect of suH4 was spatially limited and did not extend to the demethylation of adjacent nonsumoylated nucleosomes. Thus, we have identified histone modification by SUMO as the first PTM that stimulates intranucleosomal demethylation by the developmentally critical LSD1-CoREST complex.