癌および静脈血栓塞栓症（VTE）関連の死亡率と罹患率の患者における癌および静脈血栓塞栓症（VTE）関連の死亡率に対する検査の効果

背景：静脈血栓塞栓症（VTE）は、深部静脈血栓症（DVT）と肺塞栓症（PE）の2つの病態の総称です。VTE患者の一部には、基礎的または直接的な素因となるリスク要因がなく、VTEは非誘発性と呼ばれます。非誘発性VTEは、基礎にある悪性腫瘍の最初の臨床症状であることが多いです。このため、非誘発性VTEの患者は基礎にある癌の検査を受けるべきかどうかという疑問が生じています。VTEの治療は癌患者と非癌患者で異なり、正しい診断により、再発やさらなる罹患を防ぐためにVTEに最適な治療を受けることができます。さらに、早期の治癒可能な段階での適切な癌診断は、癌の進行リスクを回避し、癌関連の死亡率と罹患率の改善につながる可能性があります。これは、2015 年に最初に公開されたレビューの更新版です。目的: 誘発性のない静脈血栓塞栓症 (下肢深部静脈血栓症または PE) を初めて発症した人を対象に、未診断の癌の検査を行うことが癌および静脈血栓塞栓症関連の死亡率と罹患率の低減に有効であるかどうか、また、どの癌検査が治療可能な癌を早期に特定するのに最適であるかを判断すること。検索方法: この更新版では、コクラン血管情報スペシャリスト (CIS) が Specialised Register (2017 年 2 月 16 日) を検索しました。さらに、CIS は Cochrane Register of Studies CENTRAL (2017 年第 1 号) を検索しました。試験レジストリ (2017 年 2 月) を検索し、関連記事の参考文献リストを確認しました。選択基準: 誘発性のない VTE 患者が、がんの特定の検査を受けるように割り当てられたか、臨床的に必要な検査のみを受けたランダム化試験および準ランダム化試験が、このレビューの対象となりました。主要評価項目は、全死亡率、がん関連死亡率、および VTE 関連死亡率でした。データ収集と分析: 2 名のレビュー著者が独立して研究を選択し、品質を評価し、データを抽出しました。意見の相違は話し合いで解決しました。主な結果: 1644 名の参加者を対象とした 4 件の研究が対象基準を満たしました (最初のレビューでは 2 件の研究、この更新では 2 件の研究)。2 件の研究では、広範な検査の効果と医師の裁量による検査の効果を比較評価し、他の 2 件の研究では、標準検査に陽電子放出断層撮影 (PET)/コンピューター断層撮影 (CT) スキャンを加えた検査の効果と標準検査のみの効果を比較評価しました。広範な検査と医師の裁量による検査の比較については、バイアスのリスク (研究の早期終了) のため、エビデンスの質は低かったです。標準検査と PET/CT スキャンの併用と標準検査単独とを比較した場合、検出バイアスのリスクがあるため、エビデンスの質は中程度でした。イベント数の少ない 1 件の研究で検出バイアスが存在したため、エビデンスの質はさらに低下しました。広範な検査と医師の裁量による検査を比較した場合、2 件の研究の統合解析により、がんの検査はがん関連死亡率に対する利益または利益なしのいずれかに一致することが示されました (オッズ比 (OR) 0.49、95% 信頼区間 (CI) 0.15 ～ 1.67、参加者 396 人、2 件の研究、P = 0.26、質の低いエビデンス)。1 件の研究 (参加者 201 人) では、全体的に、広範な検査を受けた参加者は対照群の参加者よりも悪性腫瘍の進行が遅かったことが示されました。全体として、広範囲検査を受けたグループでがんと診断された参加者 13 人中 9 人が T1 または T2 ステージの悪性腫瘍であったのに対し、対照群でがんと診断された参加者 10 人中 2 人でした (OR 5.00、95% CI 1.05 ～ 23.76、P = 0.04、エビデンスの質は低い)。広範囲検査と医師の裁量による検査では、進行ステージの検出に明らかな差はありませんでした。広範囲検査を受けたグループでは 1 人の参加者が T3 ステージであったのに対し、対照群では 4 人の参加者でした (OR 0.25、95% CI 0.03 ～ 2.28、P = 0.22、エビデンスの質は低い)。さらに、広範囲検査を受けた参加者は、対照群よりも早く診断されました (平均: VTE の診断時からがんの診断まで、広範囲検査では 1 か月、医師の裁量による検査では 11.6 か月)。広範囲にわたる検査によって、基礎にある癌の診断頻度は増加しなかった（OR 1.32、95% CI 0.59～2.93、参加者396人、研究2件、P = 0.50、エビデンスの質は低い）。どちらの研究でも、全死亡率、VTE関連の罹患率および死亡率、抗凝固療法の合併症、がん検査の副作用、参加者の満足度または生活の質は測定されていません。標準検査とPET/CTスクリーニングの併用と標準検査のみを比較した場合、標準検査とPET/CTスクリーニングは、全死亡率（OR 1.22、95％CI 0.49～3.04、参加者1248人、研究2件、P = 0.66、中程度の質のエビデンス）、がん関連死亡率（OR 0.55、95％CI 0.20～1.52、参加者1248人、研究2件、P = 0.25、中程度の質のエビデンス）、VTE関連の罹患率（OR 1.02、95％CI 0.48～2.17、参加者854人、研究1件、P = 0.96; 中等度の質のエビデンス)。がんのステージに関しては、早期段階のがんの検出 (OR 1.78、95% 0.51～6.17、394 名の参加者、1 件の研究、P = 0.37、低質のエビデンス) と進行段階のがんの検出 (OR 1.00、95% CI 0.14～7.17、394 名の参加者、1 件の研究、P = 1.00、低質のエビデンス) に明らかな差はなかった。基礎にあるがんの診断頻度にも明らかな差はなかった (OR 1.71、95% CI 0.91～3.20、1248 名の参加者、2 件の研究、P = 0.09、中等度の質のエビデンス)。がんの診断までの期間は、標準検査群で 4.2 か月、標準検査 + PET/CT 群で 4.0 か月であった (P = 0.88)。いずれの研究でも、VTE関連死亡率、抗凝固療法の合併症、がん検査の副作用、参加者の満足度または生活の質は測定されなかった。著者の結論: 誘発性でないVTEの人に対するがん検査は、病気のより早い段階でのがんの早期診断につながる可能性がある。しかし、誘発性でないVTE (DVTまたはPE)の初発患者に対する未診断のがんの検査が、がんおよびVTE関連の罹患率と死亡率を低下させるのに有効であるかどうかに関して、決定的な結論を導くには、現時点では証拠が不十分である。結果は、有益であることと有益でないことのいずれかと一致する可能性がある。確固たる結論を出すには、さらに質の高い大規模なランダム化比較試験が必要である。

BACKGROUND: Venous thromboembolism (VTE) is a collective term for two conditions: deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE). A proportion of people with VTE have no underlying or immediately predisposing risk factors and the VTE is referred to as unprovoked. Unprovoked VTE can often be the first clinical manifestation of an underlying malignancy. This has raised the question of whether people with an unprovoked VTE should be investigated for an underlying cancer. Treatment for VTE is different in cancer and non-cancer patients and a correct diagnosis would ensure that people received the optimal treatment for VTE to prevent recurrence and further morbidity. Furthermore, an appropriate cancer diagnosis at an earlier, potentially curative stage could avoid the risk of cancer progression and thus lead to improvements in cancer-related mortality and morbidity. This is an update of a review first published in 2015. OBJECTIVES: To determine whether testing for undiagnosed cancer in people with a first episode of unprovoked VTE (DVT of the lower limb or PE) is effective in reducing cancer and VTE-related mortality and morbidity and to determine which tests for cancer are best at identifying treatable cancers early. SEARCH METHODS: For this update, the Cochrane Vascular Information Specialist (CIS) searched the Specialised Register (16 February 2017). In addition, the CIS searched the Cochrane Register of Studies CENTRAL (2017, Issue 1). We searched trials registries (February 2017) and checked the reference lists of relevant articles. SELECTION CRITERIA: Randomised and quasi-randomised trials in which people with an unprovoked VTE were allocated to receive specific tests for cancer or clinically indicated tests only were eligible for inclusion in this review. Primary outcomes included all-cause mortality, cancer-related mortality and VTE-related mortality. DATA COLLECTION AND ANALYSIS: Two review authors independently selected studies, assessed quality and extracted data. We resolved any disagreements by discussion. MAIN RESULTS: Four studies with 1644 participants met the inclusion criteria (two studies in the original review and two in this update). Two studies assessed the effect of extensive tests versus tests at the physician's discretion) while the other two studies assessed the effect of standard testing plus positron emission tomography (PET)/computed tomography (CT) scanning versus standard testing alone. For extensive tests versus tests at the physician's discretion, the quality of the evidence was low due to risk of bias (early termination of the studies). When comparing standard testing plus PET/CT scanning versus standard testing alone, the quality of evidence was moderate due to a risk of detection bias. The quality of the evidence was downgraded further when detection bias was present in one study with a low number of events.When comparing extensive tests versus tests at the physician's discretion, pooled analysis on two studies showed that testing for cancer was consistent with either a benefit or no benefit on cancer-related mortality (odds ratio (OR) 0.49, 95% confidence interval (CI) 0.15 to 1.67; 396 participants; 2 studies; P = 0.26; low quality evidence). One study (201 participants) showed that, overall, malignancies were less advanced in extensively tested participants than in participants in the control group. In total, 9/13 participants diagnosed with cancer in the extensively tested group had a T1 or T2 stage malignancy compared to 2/10 participants diagnosed with cancer in the control group (OR 5.00, 95% CI 1.05 to 23.76; P = 0.04; low quality evidence). There was no clear difference in detection of advanced stages between extensive tests versus tests at the physician's discretion: one participant in the extensively tested group had stage T3 compared with four participants in the control group (OR 0.25, 95% CI 0.03 to 2.28; P = 0.22; low quality evidence). In addition, extensively tested participants were diagnosed earlier than control group (mean: 1 month with extensive tests versus 11.6 months with tests at physician's discretion to cancer diagnosis from the time of diagnosis of VTE). Extensive testing did not increase the frequency of an underlying cancer diagnosis (OR 1.32, 95% CI 0.59 to 2.93; 396 participants; 2 studies; P = 0.50; low quality evidence). Neither study measured all-cause mortality, VTE-related morbidity and mortality, complications of anticoagulation, adverse effects of cancer tests, participant satisfaction or quality of life.When comparing standard testing plus PET/CT screening versus standard testing alone, standard testing plus PET/CT screening was consistent with either a benefit or no benefit on all-cause mortality (OR 1.22, 95% CI 0.49 to 3.04; 1248 participants; 2 studies; P = 0.66; moderate quality evidence), cancer-related mortality (OR 0.55, 95% CI 0.20 to 1.52; 1248 participants; 2 studies; P = 0.25; moderate quality evidence) or VTE-related morbidity (OR 1.02, 95% CI 0.48 to 2.17; 854 participants; 1 study; P = 0.96; moderate quality evidence). With regards to stage of cancer, there was no clear difference for detection of early (OR 1.78, 95% 0.51 to 6.17; 394 participants; 1 study; P = 0.37; low quality evidence) or advanced (OR 1.00, 95% CI 0.14 to 7.17; 394 participants; 1 study; P = 1.00; low quality evidence) stages of cancer. There was also no clear difference in the frequency of an underlying cancer diagnosis (OR 1.71, 95% CI 0.91 to 3.20; 1248 participants; 2 studies; P = 0.09; moderate quality evidence). Time to cancer diagnosis was 4.2 months in the standard testing group and 4.0 months in the standard testing plus PET/CT group (P = 0.88). Neither study measured VTE-related mortality, complications of anticoagulation, adverse effects of cancer tests, participant satisfaction or quality of life. AUTHORS' CONCLUSIONS: Testing for cancer in people with unprovoked VTE may lead to earlier diagnosis of cancer at an earlier stage of the disease. However, there is currently insufficient evidence to draw definitive conclusions concerning the effectiveness of testing for undiagnosed cancer in people with a first episode of unprovoked VTE (DVT or PE) in reducing cancer and VTE-related morbidity and mortality. The results could be consistent with either benefit or no benefit. Further good-quality large-scale randomised controlled trials are required before firm conclusions can be made.