強力なペイロードとしてのモノメチルアリスタチンEを伴うバリン - アラニンベースの抗体薬剤の発達と特性

細胞毒性剤を抗原結合細胞に選択的に供給するように設計された抗体薬物コンジュゲート（ADC）は、がん治療の重要なクラスになる態勢が整っています。ヒト上皮成長因子受容体（HER2）は癌治療の効果的な標的と考えられており、HER2ターゲティングADCは有望な結果を示しています。臨床評価を受けているほとんどのADCには、リソソームプロテアーゼが切断可能なジペプチドを搭載したリンカーが含まれており、その中で最も一般的なのはバリン - シトルリン（VC）です。しかし、2つのヒトの必須アミノ酸で構成される別のジペプチドであるバリン - アラニン（VA）は、新しい毒素を搭載した次世代ADCで使用されていますが、ADCのゆったりとした特性は、最も人気のあるモノメチルアリスタチンE（MMAE）をロードすることでさらに調査されていません。。この研究では、MMAEを抗HER2抗体に接続するVAベースのADCを生成しました。VCのADCと比較して、VAベースのADCの調製プロセス、in vitro安定性、カテプシンB活性、およびin vitro細胞毒性の違いを研究しました。VAはVCに匹敵するパフォーマンスを持っていました。これは、事前にその実用性を示しています。異種移植モデルの追加の有効性と安全性の研究は、この新規ADCが強力な抗腫瘍活性と無視できる毒性を発揮したことを示しています。この研究の結果は、ペイロードとしてのMMAEを使用したVAベースのADCの応用の可能性を示しています。

Antibody-drug conjugates (ADCs), designed to selectively deliver cytotoxic agents to antigen-bearing cells, are poised to become an important class of cancer therapeutics. Human epithelial growth factor receptor (HER2) is considered an effective target for cancer treatment, and a HER2-targeting ADC has shown promising results. Most ADCs undergoing clinical evaluation contain linkers that have a lysosomal protease-cleavable dipeptide, of which the most common is valine-citrulline (VC). However, valine-alanine (VA), another dipeptide comprising two human essential amino acids, has been used in next generation ADCs loading new toxins, but the druggable properties of ADCs loaded the most popular monomethyl auristatin E (MMAE) remain to be further explored. In this study, we generated VA-based ADCs that connected MMAE to an anti-HER2 antibody. We studied the differences in the preparation process, in vitro stability, cathepsin B activity and in vitro cytotoxicity of VA-based ADC compared to the ADC of VC. VA had comparable performance to VC, which preliminarily displays its practicability. Additional efficacy and safety studies in a xenograft model indicate this novel ADC exerted potent anti-tumor activity and negligible toxicity. The results of this study show the application potential of VA-based ADC with MMAE as the payload.