IL-18はILC3の増殖を促進し、NF-κBを介してIL-22産生を促進します

グループ3自然リンパ細胞（ILC3）は免疫系の重要な調節因子であり、共生細菌の存在下で恒常性を維持しますが、微生物病原体に応答して免疫防御を活性化します。ILC3は、抗菌反応を刺激するために重要なサイトカインであるIL-22の堅牢な供給源です。増殖を促進し、ILC3によるIL-22産生を誘導または維持できるサイトカインを特定し、このプロセスの分子メカニズムを決定しようとしました。IL-18は、ILC3生存因子であるIL-15と協力して、ヒトILC3の増殖を誘導し、IL-22産生を誘導および維持するサイトカインであると特定しました。作用メカニズムを決定するために、IL-18シグナル伝達によって活性化されるNF-κB経路を調べました。NF-κB複合体シグナル伝達成分p65は、IL22プロモーターの近位領域に結合し、転写活性を促進することがわかりました。最後に、IL-18を発現するCD11C+樹状細胞は、その場でヒト扁桃腺のILC3に近接していることが観察されました。したがって、ヒトILC3が増殖してIL-22を生成する新しいメカニズムを特定し、IL-18および/またはIL-22の過剰生産を特徴とする病理学的状態で考慮される潜在的な治療標的としてNF-κBを特定します。

Group 3 innate lymphoid cells (ILC3s) are important regulators of the immune system, maintaining homeostasis in the presence of commensal bacteria, but activating immune defenses in response to microbial pathogens. ILC3s are a robust source of IL-22, a cytokine critical for stimulating the antimicrobial response. We sought to identify cytokines that can promote proliferation and induce or maintain IL-22 production by ILC3s and determine a molecular mechanism for this process. We identified IL-18 as a cytokine that cooperates with an ILC3 survival factor, IL-15, to induce proliferation of human ILC3s, as well as induce and maintain IL-22 production. To determine a mechanism of action, we examined the NF-κB pathway, which is activated by IL-18 signaling. We found that the NF-κB complex signaling component, p65, binds to the proximal region of the IL22 promoter and promotes transcriptional activity. Finally, we observed that CD11c+ dendritic cells expressing IL-18 are found in close proximity to ILC3s in human tonsils in situ. Therefore, we identify a new mechanism by which human ILC3s proliferate and produce IL-22, and identify NF-κB as a potential therapeutic target to be considered in pathologic states characterized by overproduction of IL-18 and/or IL-22.