抗生物質イベルメクチンは、ミトコンドリア機能障害と酸化的損傷を誘導することにより、腎臓がんを優先的に標的とします

腎細胞癌（RCC）は、最も攻撃的なタイプの泌尿生殖器がんであり、現在の利用可能な治療法に非常に耐性があります。この作業では、RCCにおける抗寄生虫イベルメクチンの効果とメカニズムを調査しました。イベルメクチンは、異なる組織学的サブタイプとさまざまな変異状態を表す複数のRCC細胞株の増殖を著しく阻害し、アポトーシスを誘導することを示しています。重要なことに、イベルメクチンは、RCC細胞と比較して正常な腎臓細胞では有意に少ないか効果があり、RCCに対するイベルメクチンの優先毒性を示しています。イベルメクチンはまた、in vivoのRCC腫瘍の成長を著しく阻害します。機械的に、イベルメクチンは、ミトコンドリア膜電位、ミトコンドリア呼吸、およびATP産生を減少させることにより、ミトコンドリア機能障害を誘導します。ミトコンドリア機能障害の結果として、イベルメクチン処理RCC細胞および異種移植マウスモデルでは、酸化ストレスと損傷が検出されます。アセチル-L-カルニチン（アルカル、ミトコンドリア燃料）または抗酸化剤N-アセチル-L-チェステイン（NAC）によるイベルメクチンの効果の救助は、RCC細胞のイベルメクチンの標的としてミトコンドリアを確認します。正常な腎臓細胞と比較して、RCC細胞はミトコンドリアの腫瘤と呼吸、およびATP産生が高いため、RCCに対するイベルメクチンの優先毒性を説明する可能性があります。私たちの研究は、イベルメクチンがRCC治療とミトコンドリア代謝の標的の有望な候補であることが、RCCの代替治療戦略であることを示唆しています。

Renal cell carcinoma (RCC) is the most aggressive type of genitourinary cancer and highly resistant to current available therapies. In this work, we investigated the effects and mechanism of anti-parasitic agent ivermectin in RCC. We show that ivermectin significantly inhibits proliferation and induces apoptosis in multiple RCC cell lines that represent different histological subtypes and various mutation status. Importantly, ivermectin is significantly less or ineffective in normal kidney cells compared with RCC cells, demonstrating the preferential toxicity of ivermectin to RCC. Ivermectin also significantly inhibits RCC tumor growth in vivo. Mechanistically, ivermectin induces mitochondrial dysfunction via decreasing mitochondrial membrane potential, mitochondrial respiration and ATP production. As a consequence of mitochondrial dysfunction, oxidative stress and damage is detected in ivermectin treated RCC cells and xenograft mouse model. The rescue of ivermectin's effect by acetyl-l-Carnitine (ALCAR, a mitochondrial fuel) or antioxidant N-acetyl-l-cysteine (NAC) confirms mitochondria as the target of ivermectin in RCC cells. Compared to normal kidney cells, RCC cells have higher mitochondrial mass and respiration, and ATP production, which might explain the preferential toxicity of ivermectin to RCC. Our work suggest that ivermectin is a promising candidate for RCC treatment and targeting mitochondrial metabolism is an alternative therapeutic strategy for RCC.