自閉症に見られるヒト15Q11-13重複の遺伝的マウスモデルにおける骨量の骨格部位固有の変化

自閉症に苦しむ子供は、骨密度が低く、骨折のリスクが増加すると報告されていますが、骨表現型の細胞起源は不明のままです。ここでは、染色体15q11-13の領域に対応する染色体7（DP/+）の6.3 MB領域を複製する自閉症のマウスモデルを利用しました。父親が継承したDP/+（PATDP/+）マウスは、骨の遺伝子発現の予想される増加、出生後の正常な成長、および体重の獲得を、同腹仔コントロールと比較して示しました。4週齢のPATDP/+マウスは、虫垂の低骨質量表現型を発症しますが、同腹系コントロールと比較して軸骨格ではありません。変異マウスのこの低骨量は、骨芽細胞の数と骨形成速度の減少に続発しましたが、破骨細胞は比較的影響を受けませんでした。さらに、in vitro細胞培養実験と遺伝子発現分析により、PATDP/+骨芽細胞の増殖、分化、および鉱化能力の大きな欠陥が明らかになりましたが、破骨細胞の分化はコントロールと比較して変化しませんでした。したがって、この研究は、自閉症の子供の骨骨折を治療する治療手段を調査するためにさらに利用できる自閉症のマウスモデルにおける構造および細胞の骨表現型を特徴付けます。

Children suffering from autism have been reported to have low bone mineral density and increased risk for fracture, yet the cellular origin of the bone phenotype remains unknown. Here we have utilized a mouse model of autism that duplicates 6.3 Mb region of chromosome 7 (Dp/+) corresponding to a region of chromosome 15q11-13, duplication of which is recurrent in humans to characterize the bone phenotype. Paternally inherited Dp/+ (patDp/+) mice showed expected increases in the gene expression in bone, normal postnatal growth and body weight acquisition compared to the littermate controls. Four weeks-old patDp/+ mice develop a low bone mass phenotype in the appendicular but not the axial skeleton compared to the littermate controls. This low bone mass in the mutant mice was secondary to a decrease in the number of osteoblasts and bone formation rate while the osteoclasts remained relatively unaffected. Further in vitro cell culture experiments and gene expression analysis revealed a major defect in the proliferation, differentiation and mineralization abilities of patDp/+ osteoblasts while osteoclast differentiation remained unchanged compared to controls. This study therefore characterizes the structural and cellular bone phenotype in a mouse model of autism that can be further utilized to investigate therapeutic avenues to treat bone fractures in children with autism.