顎のビスホスホネート誘発性骨壊死に関連するSIRT1/HERC4遺伝子座：エクソーム全体の関連分析

顎（ONJ）の骨壊死はまれであるが深刻な薬物副作用であり、主に静脈内（IV）ビスホスホネート（BPS）の使用に関連しています。この研究の目的は、全エクソームシーケンス（WES）を使用してIV BPSで治療されたヨーロッパの祖先の患者のONJに関連する遺伝的変異を特定することでした。WESフェーズ1には、44人の多発性骨髄腫患者（22人のONJ症例と22人の対照）が含まれ、WESフェーズ2には、固形腫瘍の17人のONJ患者が含まれていました。多変量ロジスティック回帰分析を実行して、オッズ比（OR）と95％信頼区間（CI）を推定し、祖先の年齢、性別、主成分を調整しました。WESフェーズ1および2のメタ分析を実施して、併用ORを推定しました。次に、シリコ分析を実施して、上部SNPと高い結合不均衡（LD）にある発現定量局所（EQTL）単核多型（SNP）を特定しました。潜在的に機能的なSNPの関連は、IV BPSで治療されたヨーロッパの祖先の48人の患者の独立した症例対照研究で複製され、検証されました（19 ONJ症例および29人の対照）。Exome Wide Association Meta-Analysisの上部SNPは、染色体10の2つのSNP：SIRT1 SNP RS7896005とHERC4 SNP RS3758392で、同一または0.07（0.01-0.46; P = 3.83×10-5）でした。インシリコ機能分析では、2つのプロモーター領域SNP（RS7894483およびRS3758391）がインデックスSNPで高LDであることが確認され、GTEXデータベースの全血のSIRT1遺伝子のEQTLSです。ORは、WESトップSNP RS7896005および2つのプロモーターSNP RS7894483およびRS3758391で、それぞれ複製サンプルで0.30（0.10-0.88）、0.26（0.12-0.55）、および0.26（0.12-0.55）でした。要約すると、染色体10のSIRT1/HERC4遺伝子座を、この関連の潜在的な遺伝子マーカーである可能性のある2つのプロモーターSNPに関連することを特定しました。©2017 The Authors.Journal of Bone and Mineral Researchは、Wiley Reprionicals Inc.が発行しました。

Osteonecrosis of the jaw (ONJ) is a rare, but serious drug side effect, mainly associated with the use of intravenous (iv) bisphosphonates (BPs). The purpose of this study was to identify genetic variants associated with ONJ in patients of European ancestry treated with iv BPs using whole-exome sequencing (WES). The WES phase 1 included 44 multiple myeloma patients (22 ONJ cases and 22 controls) and WES phase 2 included 17 ONJ patients with solid tumors. Multivariable logistic regression analysis was performed to estimate the odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CI), adjusting for age, sex, and principal components for ancestry. Meta-analysis of WES phase 1 and 2 was performed to estimate the combined ORs. In silico analyses were then performed to identify expression quantitative loci (eQTL) single-nucleotide polymorphisms (SNPs) that are in high linkage disequilibrium (LD) with the top SNPs. The associations of the potentially functional SNPs were replicated and validated in an independent case-control study of 48 patients of European ancestry treated with iv BPs (19 ONJ cases and 29 controls). The top SNPs in the exome-wide association meta-analysis were two SNPs on chromosome 10: SIRT1 SNP rs7896005 and HERC4 SNP rs3758392 with identical OR of 0.07 (0.01-0.46; p = 3.83 × 10-5 ). In the in silico functional analyses, two promoter region SNPs (rs7894483 and rs3758391) were identified to be in high LD with the index SNPs and are eQTLs for SIRT1 gene in whole blood in the GTEx database. The ORs were 0.30 (0.10-0.88), 0.26 (0.12-0.55), and 0.26 (0.12-0.55) for the WES top SNP rs7896005 and two promoter SNPs rs7894483 and rs3758391, respectively, in the replication sample. In summary, we identified the SIRT1/HERC4 locus on chromosome 10 to be associated with iv BP-induced ONJ and two promoter SNPs that might be the potential genetic markers for this association. © 2017 The Authors.Journal of Bone and Mineral Research Published by Wiley Periodicals Inc.