クルクソンCは、テロメアリピート因子2の阻害を通じて、癌細胞のテロメアDNA損傷反応を誘導します。

テロメアリピート2（TRF2またはTERF2として知られる）は、シェルテリンと呼ばれるテロメア保護タンパク質複合体の重要な成分です。TRF2は、テロメアの折りたたみがTループ構造を形成し、ATM依存性DNA損傷応答の活性化の抑制を形成します。TRF2は、癌治療の潜在的に新しい治療標的として認識されています。小分子ライブラリの日常的なスクリーニングでは、クルクソンCがTRF2とテロメアDNAの間の結合を破壊することに有意な効果があり、癌細胞に対する強力な抗腫瘍活性を伴うことがわかりました。我々の結果は、これら2つのタンパク質が高い配列相同性を共有しているが、テロメアにおける結合立体構造と生物学的機能が異なる可能性があることを示しているが、TRF1との結合相互作用なしに、クルクソンCがTRF2と結合できることを示した。私たちの機械的研究は、おそらくそのDNA結合部位を介してTRF2と結合したクルクソンCが、テロメアDNAとの相互作用の詰まりを引き起こしていることを示しました。さらに、細胞研究では、TRF2とクルクソンCとの相互作用がDNA損傷反応を活性化し、腫瘍細胞の増殖を阻害し、細胞周期停止を引き起こし、腫瘍細胞アポトーシスを引き起こすことが示されました。私たちの研究は、クルクソンCが癌治療のさらなる発達のために有望なリード化合物になる可能性があることを示しました。ここで、TRF2は最初にクルクソンCの標的として特定されました。他のいくつかのテルペンおよびテルペノイドの抗癌活性は、テロメア保護タンパク質の可能性のある効果に関連している可能性があります。

Telomeric repeat factor 2 (known as TRF2 or TERF2) is a key component of telomere protection protein complex named as Shelterin. TRF2 helps the folding of telomere to form T-loop structure and the suppression of ATM-dependent DNA damage response activation. TRF2 has been recognized as a potentially new therapeutic target for cancer treatment. In our routine screening of small molecule libraries, we found that Curcusone C had significant effect in disrupting the binding between TRF2 and telomeric DNA, with potent antitumor activity against cancer cells. Our result showed that Curcusone C could bind with TRF2 without binding interaction with TRF1 (telomeric repeat factor 1) although these two proteins share high sequence homology, indicating that their binding conformations and biological functions in telomere could be different. Our mechanistic studies showed that Curcusone C bound with TRF2 possibly through its DNA binding site causing blockage of its interaction with telomeric DNA. Further in cellular studies indicated that the interaction of TRF2 with Curcusone C could activate DNA-damage response, inhibit tumor cell proliferation, and cause cell cycle arrest, resulting in tumor cell apoptosis. Our studies showed that Curcusone C could become a promising lead compound for further development for cancer treatment. Here, TRF2 was firstly identified as a target of Curcusone C. It is likely that the anti-cancer activity of some other terpenes and terpenoids are related with their possible effect for telomere protection proteins.