バルプロ酸とその酸誘導体のミトコンドリア肝臓毒性は、＆＃945; - リポアミドデヒドロゲナーゼの阻害に関連しています

バルプロ酸（VPA）の肝臓毒性は、この広く使用されている抗てんかん薬の確立された副作用であり、ミトコンドリア機能障害による代謝てんかんおよび特にてんかんの患者にとって非常に問題があります。本報告書では、VPAおよびいくつかの酸およびアミドVPA類似体の肝臓ミトコンドリア毒性の理由を調査しました。ラット脳ミトコンドリアのピルビン酸および2-オキソグルタル酸酸化速度は、VPA、ラット肝臓ミトコンドリアピルビン酸および2-オキソグルタル酸酸化の影響をほとんど受けていませんでしたが、VPA濃度は100 µmを超えるVPA濃度によって著しく損なわれました。ピルビン酸酸化に関与する反応の中で、ピルビン酸輸送と脱水素階段はVPAの影響を受けませんでしたが、＆＃945; - リポアミドデヒドロゲナーゼは強く阻害されました。＆＃945; - リポアミドデヒドロゲナーゼの強力な阻害は、VPA 1-炭素ホモログSEC-ブチルプロピラ酢酸（SPA）についても認められ、VPA憲法異性体バルノクト酸（VCA）では、より低い程度ではありませんが、対応するアミドの対応するアミドは3つの酸バルプロミド（VPD）、SEC-ブチルプロピラセトアミド（SPD）およびバルノクタミド（VCD）は小さな効果のみを示しました。ピルビン酸および2-オキソグルタル酸酸化の活性阻害剤は、VPAのCOAコンジュゲートであり、肝臓中の選択的に＆＃945; - リポアミドデヒドロゲナーゼに影響を与える酸類似体であると結論付けています。VCDのようなVPAのアミド類似体は、ミトコンドリアてんかん患者の治療に関連する可能性のある肝臓のミトコンドリア酸化リン酸化に対する阻害効果が低いことを示します。

The liver toxicity of valproic acid (VPA) is an established side effect of this widely used antiepileptic drug, which is extremely problematic for patients with metabolic epilepsy and particularly epilepsy due to mitochondrial dysfunction. In the present report, we investigated the reason for liver mitochondrial toxicity of VPA and several acid and amide VPA analogues. While the pyruvate and 2-oxoglutarate oxidation rates of rat brain mitochondria were nearly unaffected by VPA, rat liver mitochondrial pyruvate and 2-oxoglutarate oxidation was severely impaired by VPA concentrations above 100 µM. Among the reactions involved in pyruvate oxidation, pyruvate transport and dehydrogenation steps were not affected by VPA, while α-lipoamide dehydrogenase was strongly inhibited. Strong inhibition of α-lipoamide dehydrogenase was also noted for the VPA one-carbon homolog sec -butylpropylacetic acid (SPA) and to a lesser extent for the VPA constitutional isomer valnoctic acid (VCA), while the corresponding amides of the above three acids valpromide (VPD), sec -butylpropylacetamide (SPD) and valnoctamide (VCD) showed only small effects. We conclude that the active inhibitors of pyruvate and 2-oxoglutarate oxidation are the CoA conjugates of VPA and its acid analogues affecting selectively α-lipoamide dehydrogenase in liver. Amide analogues of VPA, like VCD, show low inhibitory effects on mitochondrial oxidative phosphorylation in the liver, which might be relevant for treatment of patients with mitochondrial epilepsy.