膵臓癌の発生率は、KRASG12Dマウスで高脂肪の高カロリー食によって劇的に増加します

疫学的データは、肥満を膵臓癌のリスクの高いリスクに結び付けていますが、根本的なメカニズムはあまり理解されていません。食事誘発性の肥満と膵臓癌を模倣する関連モデルでの詳細な機械的研究を可能にするために、P48+/CRE; LSL-KRASG12D（KC）マウスに高脂肪の高カロリー食（HFCD）が投与されました。発癌性KRAS変異。マウスは、HFCDまたはコントロールダイエット（CD）にランダムに割り当てられました。コホートは3、6、および9か月で犠牲にされ、さらなる分析のために組織を採取しました。CDで給餌したマウスと比較して、HFCD給電動物は大幅により多くの体重を増やしました。重要なことに、がんの発生率は、特に雄のKCマウスで、HFCD飼育KCマウスで著しく増加しました。さらに、HFCDに与えられたKCマウスは、年齢が一致したCDフィード動物と比較して、より広範な炎症と線維症、およびより進行したパニン病変を示し、膵臓のより進行したパニン病変を示しました。興味深いことに、HFCDはKCマウスのパニン病変のオートファジーフラックスを減少させることがわかりました。さらに、分離されたマウスパニン病変のエクソームシーケンスにより、HFCDに固有の多数の遺伝的変異体が同定されました。これらのデータは、食事誘発性膵臓癌の発達における持続的な炎症と調節不全のオートファジーの役割を強調し、食事誘発性の遺伝的変化がこのプロセスに寄与する可能性があることを示唆しています。私たちの発見は、男性と女性の肥満癌リンクの根底にあるメカニズムのより良い理解を提供し、肥満関連の膵臓癌を標的とする介入の開発を促進します。

Epidemiologic data has linked obesity to a higher risk of pancreatic cancer, but the underlying mechanisms are poorly understood. To allow for detailed mechanistic studies in a relevant model mimicking diet-induced obesity and pancreatic cancer, a high-fat, high-calorie diet (HFCD) was given to P48+/Cre;LSL-KRASG12D (KC) mice carrying a pancreas-specific oncogenic Kras mutation. The mice were randomly allocated to a HFCD or control diet (CD). Cohorts were sacrificed at 3, 6, and 9 months and tissues were harvested for further analysis. Compared to CD-fed mice, HFCD-fed animals gained significantly more weight. Importantly, the cancer incidence was remarkably increased in HFCD-fed KC mice, particularly in male KC mice. In addition, KC mice fed the HFCD showed more extensive inflammation and fibrosis, and more advanced PanIN lesions in the pancreas, compared to age-matched CD-fed animals. Interestingly, we found that the HFCD reduced autophagic flux in PanIN lesions in KC mice. Further, exome sequencing of isolated murine PanIN lesions identified numerous genetic variants unique to the HFCD. These data underscore the role of sustained inflammation and dysregulated autophagy in diet-induced pancreatic cancer development and suggest that diet-induced genetic alterations may contribute to this process. Our findings provide a better understanding of the mechanisms underlying the obesity-cancer link in males and females, and will facilitate the development of interventions targeting obesity-associated pancreatic cancer.