S 47445の薬理学的特性、AMPA受容体の新規陽性アロステリックモジュレーター

S 47445は、アルファアミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾール - プロピオン酸（AMPA）受容体（AMPA-PAM）の新規陽性アロステリックモジュレーターです。S 47445は、ヒトおよびラット受容体のAMPA受容体でのグルタミン酸の作用を強化し、NMDAおよびカイニン酸受容体では不活性でした。増強は、異なるAMPA受容体サブタイプ（Glua1/2/4フロップバリアントとフロップバリアント）（2.5〜5.4μmのEC50）の間で違いはありませんでした。フロップ。S 47445（0.1μM）の低濃度は、Glua1flop/Glua2flip AMPA受容体の受容体反応減衰時間を減少させ、グルタミン酸に対する感受性を増加させました。さらに、繰り返しグルタミン酸パルスの存在下でのS 47445（0.1および0.3μM）は、低濃度でのS 47445の急速抑制効果を確認するグルタミン酸第2パルスからのグルタミン酸誘発電流の進行性増強を誘導しました。S 47445（1μM）の増強効果は、AMPA受容体に対するS 47445の選択的調節効果を実証する選択的AMPA受容体拮抗薬GYKI52466によって濃度依存的に逆転しました。Ampa-Kainate Chimeraアプローチを使用して、S 47445がAMPA-PAMの一般的な結合ポケットに結合することが確認されました。S 47445は、in vitroでのグルタミン酸媒介興奮毒性に対する神経毒性効果を示しませんでした。S 47445は、オブジェクト認識とT隣接タスクの自然な忘却条件で測定されたように、0.3 mg/kgの成体げっ歯類のエピソードおよび空間作業記憶の両方を改善することが示されました。最後に、げっ歯類で急性であるため、自発的な移動と一般的な挙動に対する有害な効果は、s 47445の1000 mg/kgまでの最大1000 mg/kgから観察され、痙攣も振戦も発生しませんでした。総称して、これらの結果は、S 47445が、検証および潜在的な神経保護特性を提示する強力で選択的なAMPA-PAMであることを示しています。この薬は現在、アルツハイマー病および大うつ病性障害の臨床第2相研究で評価されています。

S 47445 is a novel positive allosteric modulator of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid (AMPA) receptors (AMPA-PAM). S 47445 enhanced glutamate's action at AMPA receptors on human and rat receptors and was inactive at NMDA and kainate receptors. Potentiation did not differ among the different AMPA receptors subtypes (GluA1/2/4 flip and flop variants) (EC50 between 2.5-5.4 μM), except a higher EC50 value for GluA4 flop (0.7 μM) and a greater amount of potentiation on GluA1 flop. A low concentration of S 47445 (0.1 μM) decreased receptor response decay time of GluA1flop/GluA2flip AMPA receptors and increased the sensitivity to glutamate. Furthermore, S 47445 (0.1 and 0.3 μM) in presence of repetitive glutamate pulses induced a progressive potentiation of the glutamate-evoked currents from the second pulse of glutamate confirming a rapid-enhancing effect of S 47445 at low concentrations. The potentiating effect of S 47445 (1 μM) was concentration-dependently reversed by the selective AMPA receptor antagonist GYKI52466 demonstrating the selective modulatory effect of S 47445 on AMPA receptors. Using an AMPA-kainate chimera approach, it was confirmed that S 47445 binds to the common binding pocket of AMPA-PAMs. S 47445 did not demonstrate neurotoxic effect against glutamate-mediated excitotoxicity in vitro, in contrast significantly protected rat cortical neurons at 10 μM. S 47445 was shown to improve both episodic and spatial working memory in adult rodents at 0.3 mg/kg, as measured in the natural forgetting condition of object recognition and T-maze tasks. Finally, no deleterious effect on spontaneous locomotion and general behavior was observed up to 1000 mg/kg of S 47445 given acutely in rodents, neither occurrence of convulsion or tremors. Collectively, these results indicate that S 47445 is a potent and selective AMPA-PAM presenting procognitive and potential neuroprotective properties. This drug is currently evaluated in clinical phase 2 studies in Alzheimer's disease and in Major Depressive Disorder.