ベンゼン代謝物ヒドロキノンは、β-カテニンシグナル伝達の阻害を通じて骨髄単核細胞のアポトーシスを誘導します

AKT/グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3β（GSK-3β）/β-カテニンシグナル伝達経路は、造血で重要な役割を果たすことが示されており、造血細胞はベンゼン誘発性血毒性の敏感な標的です。したがって、我々は、Akt/GSK-3β/β-カテニンシグナル伝達の調節不全がベンゼン誘発性血毒性と関連していると仮定した。ここでは、ヒトのベンゼンの主要な代謝物であるヒドロキノン（HQ）が、in vitroでヒト骨髄単核細胞のアポトーシスを誘導しながら、細胞生存率とコロニー形成を有意に阻害したことを示しました。興味深いことに、HQはGSK-3βの活性化によりAktの影響を受けるβ-カテニンシグナル伝達を阻害し、その結果、β-カテニンとその標的サイクリンD1とサバイビンのダウンレギュレーションをもたらすことがわかりました。HQは、β-カテニンとリンパエンハンサー結合因子1（LEF-1）の核移行をブロックし、重要なことに、HQは核におけるβ-カテニンとLEF-1の相互作用も減少させました。予想どおり、GSK-3β阻害剤リチウム塩化物（LICL）によるGSK-3β活性の詰まりまたはAKTアゴニストインスリン様成長因子-1（IGF-1）によるAKTシグナル伝達の活性化は、GSKのHQ誘発性活性化を阻害する可能性があります。3βおよび血毒性。まとめると、我々の結果は、骨髄単核細胞におけるHQ誘発性血毒性が、β-カテニン/LEF-1複合体の解離によるAKT/GSK-3β/β-カテニンシグナル伝達の調節不全に関連していることを示唆しています。1は、HQ誘発性血毒性を改善する2人の潜在的な薬剤である可能性があります。

The Akt/glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β)/β-catenin signaling pathway has been shown to play an important role in hematopoiesis, and hematopoietic cells are sensitive targets for benzene-induced hematotoxicity. We therefore hypothesized that dysregulation of the Akt/GSK-3β/β-catenin signaling was associated with benzene-induced hematotoxicity. Here, we showed that hydroquinone (HQ), a major metabolite of benzene in humans, significantly inhibited cell viability and colony formation while inducing apoptosis of human bone marrow mononuclear cells in vitro. Interestingly, we found that HQ inhibited the Akt affected β-catenin signaling by activation of GSK-3β, resulting in downregulation of β-catenin and its targets Cyclin D1 and Survivin. HQ blocked nuclear translocation of β-catenin and lymphoid enhancer-binding factor 1 (LEF-1), and importantly, HQ also reduced the interaction of β-catenin and LEF-1 in the nucleus. As expected, blockage of GSK-3β activity with a GSK-3β inhibitor lithium chloride (LiCl) or activation of Akt signaling with an Akt agonist insulin-like growth factor-1 (IGF-1) could inhibit HQ-induced activation of GSK-3β as well as hematotoxicity. Taken together, our results suggest that HQ-induced hematotoxicity in bone marrow mononuclear cells is associated with dysregulation of Akt/GSK-3β/β-catenin signaling due to the dissociation of β-catenin/LEF-1 complex, and LiCl and IGF-1 may be two potential agents to ameliorate HQ-induced hematotoxicity.