臨床治療における上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤の治療効果と副作用の評価のための理論的方法

表皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）は、EGFR遺伝子変異を有する非小細胞肺癌患者に使用されます。ただし、皮膚障害は有害事象として知られています。本研究では、EGFR-TKの占有率が、EGFR-TKIの適切な使用と開発のための臨床的有効性と有害事象を評価するための指標として有用であるかどうかを調査しました。癌または皮膚細胞のEGFR-TKについて、EGFR-TKI、ゲフィチニブ、エルロチニブの平均結合占有率（φSS）を計算しました。φSSと応答率（RR）または発疹の頻度との関係は、三元複合モデルを使用して分析されました。次に、EGFR-TKISの用量とRRの間の関係または発疹の頻度を調べました。ゲフィチニブは、通常の用量でのエルロチニブと比較して、野生型と変異体EGFRの両方のφSS値に対して大きな違いを示しました。φSSが95％を超えると、RRは非線形的に急速に上昇しました。EGFR-TKIの治療効果を得るには、非常に高いφSS値が必要になると考えられていました。一方、発疹の頻度は、φSSの上昇とともに線形方法で増加しました。高RRと低頻度の発疹が同時に得られた場合、K D比（変異体のk D/k D）は0.001未満であることが示されました。結果は、治療効果と皮膚障害がφSsを使用して評価できることを示しました。さらに、EGFR-TKI療法でφSSを使用して、薬物と用量の適切な選択を行うことができる可能性があります。

Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) are used for non-small cell lung cancer patients with an EGFR gene mutation. However, skin disorders are known as adverse events. In the present study, we investigated whether EGFR-TK occupancy is useful as an index for assessing clinical efficacy and adverse events for the proper use and development of EGFR-TKIs. Average binding occupancies (Φ ss) of EGFR-TKIs, gefitinib and erlotinib, for the EGFR-TK of cancer or skin cells were calculated. The relationships of Φ ss with response rate (RR) or frequency of rash were analyzed using the ternary complex model. Then, the relationships between the dose of EGFR-TKIs and RR or frequency of rash were examined. Gefitinib showed a greater difference for Φ ss value for both wild-type and mutant EGFR as compared to erlotinib at usual dose. The RR increased in a nonlinear manner rapidly rising when Φ ss exceeded 95%. It was thought that a very high Φ ss value might be needed to obtain the therapeutic effect of EGFR-TKIs. Meanwhile, the frequency of rash increased in a linear manner along with elevation of Φ ss. It was shown that the K d ratio (K d for mutant/K d for wild type) was less than 0.001, when the high RR and low frequency of rash were obtained simultaneously. The results showed that the therapeutic effects and skin disorder can be assessed by using Φ ss. Furthermore, it is likely that a proper choice of drug and dose can be made by using Φ ss in EGFR-TKI therapy.